NEOPLASIA! nuova crescita TUMORE! tumefazione CANCRO! termine comune per tutti i tumori maligni

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2 NEOPLASIA! nuova crescita TUMORE! tumefazione CANCRO! termine comune per tutti i tumori maligni UNA NEOPLASIA E E UNA MASSA ANOMALA DI TESSUTO LA CUI CRESCITA ECCESSIVA E E SCOORDINATA RISPETTO A QUELLA DEL TESSUTO NORMALE E PERSISTE NELLA SUA ECCESSIVITA ANCHE DOPO LA CESSAZIONE DEGLI STIMOLI CHE L HANNO L PROVOCATA.

3 Alterazioni dell architettura tissutale: displasie

4 Caratteristiche: - comportamento afinalistico - il tumore cresce a spese dell ospite! le cellule neoplastiche competono con le cellule dei tessuti normali per l approvvigionamento energetico e nutritivo - il tumore è virtualmente autonomo

5 Caratteristiche di base delle cellule tumorali Acquisizione dell autonomia moltiplicativa Riduzione o perdita della capacità differenziativa Riduzione o perdita della capacità di andare incontro a morte programmata (apoptosi( apoptosi)

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7 I tumori vengono attualmente classificati in base a due criteri: -COMPORTAMENTO BIOLOGICO! benigno o maligno - ISTOGENESI! indica il particolare tessuto dal quale il tumore ha preso origine e, più precisamente, il tipo cellulare che è andato incontro alla trasformazione neoplastica

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10 TUMORI DEI TESSUTI EMOLINFOPOIETICI maligni: LEUCEMIE: dalle cellule immature del midollo osseo LINFOMI: dai linfociti maturi TUMORI DEI MELANOCITI: NEVI: benigni MELANOMI: maligni

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12 Atipie citologiche

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14 benignità malignità

15 NELL AMBITO DELLA PROGRESSIONE NEOPLASTICA UNA TAPPA FONDAMENTALE E RAPPRESENTATA DALLA CAPACITA DEL TUMORE DI DOTARSI DI UNA RICCA VASCOLARIZZAZIONE MEDIANTE UN PROCESSO DI NEOANGIOGENESI.

16 ANGIOGENESI DEI TUMORI le cellule tumorali producono molecole angiogenetiche e anti-angiogenetiche In assenza di vascolarizzazione i tumori non possono superare dimensioni di 1 o 2 mm Nella fase iniziale della crescita tumorale non c èc angiogenesi Effetti della neovascolarizzazione La perfusione fornisce ossigeno e nutrienti

17 METASTASI Principali vie di diffusione delle cellule tumorali Diffusione linfatica Diffusione ematica Diffusione transcelomatica Diffusione per via canalicolare Diffusione per contiguità

18 LE METASTASI

19 METASTASI POLMONARI MULTIPLE

20 METASTASI PER VIA EMATICA criteri emodinamici Metastasi TIPO PORTALE: da stomaco, intestino, parte alta del retto, cistifellea, ecc.! FEGATO Metastasi TIPO CAVA: encefali, parte bassa del retto, rene, ovaio, testicolo, utero, ecc.! POLMONE Metastasi TIPO POLMONARE: tumori primitivi del polmone! in teoria tutti i tessuti; in realtà sono molto frequenti all ENCEFALO.

21 METASTASI PER VIA LINFATICA La disseminazione delle metastasi ai linfonodi segue le vie naturali del drenaggio linfatico. Ad es.: I carcinomi della mammella, che solitamente insorgono nel quadrante supero-esterno, metastatizzano in prima istanza ai linfonodi ascellari.

22 Metastasi per via transcelomatica esempi: Metastatizzazione nella pleura da parte di tumori del polmone, dell esofago, esofago, della mammella. Metastatizzazione nel peritoneo da parte di tumori dello stomaco, dell intestino, dell ovaio.

23 Metastasi per via canalicolare Le cellule tumorali, percorrendo il dotto escretore della ghiandola in cui si è sviluppato il tumore, raggiungono l organol in cui esso sbocca. Esempio: adenocarcinomi della pelvi renale che, attraverso l uretere, l possono dare metastasi nella vescica urinaria.

24 Fattori che influenzano l incidenza e la mortalità

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27 INCIDENZA: USA 1998! decessi per cancro, pari al 23% di tutte le morti (seconda causa di morte dopo le malattie cardiovascolari). Il tasso totale di mortalità nei maschi è notevolmente aumentato negli ultimi 50 anni, mentre per le femmine è diminuito sensibilmente.

28 Tassi di mortalità per cancro negli USA

29 ETA L età influisce in maniera significativa sulla probabilità di essere colpiti da tumore! nel gruppo di età compreso fra i 55 e i 74 anni si osserva un aumento esponenziale della mortalità per cancro. EREDITARIETA L insorgenza è legata ad una predisposizione ereditaria

30 NELLA MAGGIOR PARTE DEI TUMORI SONO STATI INDIVIDUATI PRECISI FATTORI AMBIENTALI COME FATTORI DI RISCHIO PER LA LORO INSORGENZA RADIAZIONE SOLARE ALIMENTAZIONE FUMO DI SIGARETTA VIRUS

31 FATTORI GEOGRAFICI E AMBIENTALI: per molte forme di cancro i tassi di incidenza mostrano significative differenze geografiche

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33 PERCHE? Quali sono le cause del cancro? Quali meccanismi provocano la comparsa di cellule neoplastiche?

34 AGENTI CHIMICI AGENTI FISICI

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37 A FRONTE DELLA MOLTEPLICITA E VARIETA DEGLI AGENTI CANCEROGENI, QUESTI AGISCONO ATTRAVERSO UN MECCANISMO COMUNE A LIVELLO MOLECOLARE.

38 BASI MOLECOLARI DEL CANCRO Principi fondamentali -ALLA BASE DEL PROCESSO DI CANCEROGENESI CI SONO DANNI GENETICI NON LETALI (MUTAZIONI). La massa tumorale deriva dall espansione clonale di una singola cellula progenitrice che ha subito un danno genetico! i tumori sono monoclonali.

39 INDUZIONE SPERIMENTALE DI TUMORI NELL ANIMALE DA LABORATORIO

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42 DNA danneggiato, Proto-oncogeni, Oncogèni attivati

43 Geni coinvolti nel cancro I bersagli principali del danno genetico sono costituiti da tre classi di geni che normalmente regolano importanti funzioni cellulari: a) Proto-oncogeni (oncogeni dominanti) b) Geni oncosoppressori (oncogeni recessivi) c) Geni che regolano la morte cellulare programmata o apoptosi

44 Proto-Oncogeni I proto-oncogeni sono una famiglia di geni che rivestono un ruolo cruciale nella vita della cellula. Sono le strutture molecolari tramite cui la cellula riceve un segnale di crescita e lo traduce nell attivazione specifica dei geni effettori che presiedono alla divisione cellulare La crescita e la divisione cellulare sono normalmente controllate da proteine dette fattori di crescita, che si legano a recettori della superficie cellulare. Questo legame attiva una serie di enzimi intracellulari, che a loro volta controllano speciali proteine, dette fattori di trascrizione, all interno del nucleo della cellula. I fattori di trascrizione attivati accendono geni necessari per la crescita e la proliferazione della cellula. Molti componenti di questo pathway, ad esempio fattori di crescita, enzimi trasduttori di segnale, recettori e fattori di trascrizione, sono codificati da protooncogeni.

45 Gli oncogeni Gli oncogeni derivano dai proto-oncogeni per mutazione o iperespressione Le mutazioni nella sequenza dei protooncogeni hanno effetto dominante Gli oncogeni codificano proteine mutate o in quantità eccessiva Sono vanificati i meccanismi di controllo della crescita.

46 TRE MODALITA DI ATTIVAZIONE DEI PROTO-ONCOGENI 1 2 3

47 Gli oncogeni agiscono come un acceleratore sulla crescita cellulare Producendo una versione anormale o quantità eccessiva di proteine coinvolte nel controllo della crescita cellulare, gli oncogeni rendono iperattivi i meccanismi di controllo della crescita. Costringendo le cellule a crescere e dividersi di continuo. Una cellula tumorale può contenere uno o più oncogeni, il che significa che uno o più componenti di questi meccanismi possono essere anormali.

48 Geni oncosoppressori Gli oncosoppressori sono geni i cui prodotti pongono freni alla proliferazione cellulare, la loro funzione fisiologica è quella di regolare la crescita cellulare Entrambi gli alleli (recessivi) degli oncosoppressori debbono essere danneggiati perché avvenga la trasformazione

49 L antioncogene p53 innesca il suicidio cellulare L antioncogene P53 codifica per la proteina "p53" che è capace di innescare il suicidio cellulare (apotosi). In cellule che hanno subito un danno al DNA, la proteina p53 agisce come un freno che arresta la crescita e la divisione della cellula. Se il danno non può essere riparato la cellula inizia la catena di eventi che porta al suicidio, quindi evitando che cellule con il DNA danneggiato crescano in modo incontrollato.

50 Gene p53: il guardiano del genoma A B A) Ruolo di p53 nel mantenimento dell integrità del genoma B) Nelle cellule in cui p53 è perso o mutato, che hanno subito un danno al genoma continuano a proliferare (il DNA non viene riparato e le mutazioni permangono nelle cellule) fino a generare una neoplasia Più del 50% dei tumori umani presenta mutazioni di questo gene

51 - Oltre alle precedenti esiste un altra categoria di geni coinvolti nei processi di cancerogenesi: i geni che regolano i processi di riparazione dei danni del DNA. Un deficit di questi geni può predisporre all insorgenza di mutazioni del genoma e, pertanto, alla trasformazione neoplastica. - Il processo di cancerogenesi è un processo a tappe successive sia a livello fenotipico che genetico. Il processo attraverso il quale i tumori acquisiscono gradualmente le loro caratteristiche fenotipiche (crescita eccessiva, invasività locale, capacità di dare metastasi, ecc) è chiamato progressione neoplastica.

52 Riassumendo :

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