Malattie da alterata struttura delle proteine

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Severino Giusti
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1 Malattie da alterata struttura delle proteine Amiloidosi

2 Malattie da Misfolding di proteine Malattia Fibrosi Cistica Malattia di Huntington Malattia di Alzheimer Morbo di Parkinson Retinite pigmentosa Cataratta Cancro OI, Ehlers-Danlos, Marfan CJD, BSE ( Mucca( pazza ) Anemia falciforme Proteina(e) Canali del Cl - (CFTR) Huntingtina β-amiloide α-sinucleina Rodopsina α-cristallina p53, VHL Collageno, Fibrillina Proteina prione Emoglobina

3 Amiloidosi Un gruppo eterogeneo di malattie caratterizzato dalla presenza di depositi extracellulari di proteine, strutturalmente alterate, che formano fibrille (Amiloide) che danneggiano tessuti ed organi diversi. Queste fibrille, il cui diametro varia da 7.5 a 10 nm, sono insolubili, lineari, rigide. Il nome Amiloide fu attribuito da Rudolph Virchow (1854) perché il materiale trattato con iodio ed acido solforico assume lo stesso colore che assume l amido trattato allo stesso modo.

4 Contenuto dell amiloide Proteina amiloide ~ 90% Componente P (pentamerico) SAP ~ 15% Glicosoaminoglicani GAGs

5 Sezione di miocardio colorato con soluzione di Lugol

6 Organizzazione fibrillare S. M. Aloj - Dipartimento di Biologia e Patologia Cellulare e Molecolare L. Califano Califano, Università di Napoli Federico II II

7 Caratteristiche dell Amiloide Materiale extracellulare, omogeneo, di consistenza schiumosa, che appare: Arancio alla osservazione macroscopica. Di colore rosa (colorazione: ematossilina-eosina). Metacromatico con Crystal violet. Birifrangente verde al microscopio polarizzatore (colorazione: rosso Congo). Organizzazione fibrillare, al microscopio elettronico, fibrille di 7-10 nm. Struttura β-planare alla diffrazione di raggi X.

8 Rene

9 Glomerulo renale: (colorazione con ematossilina-eosina)

10 Muscolo striato A: Crystal violet B: Rosso Congo

11 Rene (microscopio polarizzatore, colorazione: rosso Congo)

12 Atomic-Force Microscopy of Natural Amyloid Fibrils Merlini G and Bellotti V. N Engl J Med 2003;349:

13 Transizione α-elica > > struttura β-planare

14 Structural Features of Amyloid Merlini G and Bellotti V. N Engl J Med 2003;349:

15 Amiloide: Modalità di formazione Propensione intrinseca ad assumere conformazione alterata. Trans-tiretina nell amiloidosi senile. Concentrazione persistentemente elevata. β 2 -microglobulina negli emodializzati. Mutazioni di singoli aminoacidi che influenzano la proteolisi. Precursore della β-amiloide in Alzheimer.

16 The Process of Protein Folding Merlini G and Bellotti V. N Engl J Med 2003;349:

17 Pathway Followed by a Newly Synthesized Polypeptide Chain in a Patient Who Is Heterozygous for an Amyloidogenic Mutation Merlini G and Bellotti V. N Engl J Med 2003;349:

18 Meccanismi di formazione dell Amiloide Normale: Amiloide:

19 Kinetics of Fibril Formation Merlini G and Bellotti V. N Engl J Med 2003;349:

20 Amyloid Proteins and Their Precursors Merlini G and Bellotti V. N Engl J Med 2003;349:

21 Modificazioni post-traduzionali che possono dare origine alla formazione di Amiloide Proteolisi: Depositi di Amiloide derivanti dalla proteina di Bence-Jones prodotte da plasma cellule nel mieloma (in( vitro) Precursore della β-amiloide in Alzheimer Fosforilazione: Aumentata fosforilazione di proteine in Alzheimer Glicosilazione: Presenza di oligosaccaridi e GAGs nelle placche di amiloide in Alzheimer Trans-glutaminazione: Formazione di legami crociati (cross-link) tra residui di glutamina di proteine diverse

22 Componente P dell Amloide (SAP) Costituisce circa il 15% della massa dei depositi di amiloide. Strutturalmente correlato alla CRP, ambedue membri della famiglia delle pentraxine, proteine dalla struttura pentamenrica. Si trova in tutte le forme di Amiloide. Legame alle fibrille Ca ++ dipendente. Potrebbe esercitare protezione verso la proteolisi dei depositi di amiloide.

23 AL Deriva dalle catene legere delle immunoglobuline o dal frammento N- terminale Le catene leggere di tipo λ sono sopra- espresse É possibile che alcune sequenze di aa siano amiloidogeniche

24 AA Deriva dal frammento N-terminale della proteina sierica SAA (Serum Amyloid Associated), la cui produzione é indotta nel fegato da Il-1. Secondaria (reattiva) nella Febbre Mediterranea Familiare.

25 ATTR Derivata dalla proteina Trans-tiretina (proteina di trasporto degli ormoni tiroidei, chiamata anche Prealbumina) Più di 50 mutazioni (in particolare: V30M) possono causare Amiloidosi trasmessa come carattere autosomico dominante

26 Aβ 2 M Derivata dalla β 2 -microglobulina, proteina plasmatica associata ad antigeni di istocompatibilità di classe 1 sulla superfice cellulare. Formazione di Amiloide in pazienti con insufficienza renale cronica sottoposti ad emodialisi. Depositi di Amiloide anche nel liquido sinoviale, nei tendini e nelle articolazioni.

27 APrP Deriva dalla proteina prionica (PrP C ), espressa nella maggior parte dei neuroni Nelle malattie da prioni (TSEs) PrP C viene convertito in una sialo-glicoproteina di kda, PrP Sc, infettiva Parziale proteolisisi di PrP Sc genera PrP-27-30, che forma amiloide Malattie da prioni

28 Aβ Amiloide β (o β-amiloide) proteina di amino acidi derivata da una proteina più grossa chiamata precursore della proteina β dell amloide (βapp)( Si trova in numerose lesioni Mutazioni puntiformi in βapp

29 Depositi di amiloide Primari (idiopatici) o secondari ad altre patologie. Localizzati ad un sito specifico. Sistemici,, generalmente fatali. Amiloidosi primaria tende ad interessare tessuti mesodermici (nervi periferici, cute, lingua, articolazioni, cuore e fegato). Amiloidosi secondaria tende ad interessare organi parenchimatosi (milza, reni, fegato, surrene).

30 Amiloidosi secondarie Artrite reumatoidde Infiammazione cronica Infezioni croniche Alcune neoplasie

31 Classificazione dell Amiloidosi Sistemica Condizione associata Fibrilla Precursore Primaria o Secondaria Mieloma, Infiammaz. Cronica, Artrite Reumatoide AL Ig-λ o κ Secondaria Tubercolosi, Ascessi, Emodialisi (insuff. renale cronica) Ereditaria AA β2-mcgb AA SAA β2-mcgb SAA Primaria Febbre Mediterranea, Polineuropatia amiloide familiare Trans- tiretina Trans-tiretina Localizzata Cardiaca (senile) Cerebrale (Alzheimer) Tumori endocrini, carcinoma midollare della tiroidde Trans- tiretina β-amiloide Calcitonina Trans-tiretina Precursore β- amiloide (APP) Pro-Calcitonina

32 Parenchima epatico (ematossilina-eosina)

33 Cuore e Corticale surrene (Congo rosso)

34 Muscolo

35 Nervi periferici Rosso Congo Blu di toluidina Vaso

36 Vasi di media grandezza Congo rosso Luce normale Luce polarizzata

37 Vasi sanguigni (E&E) S. M. Aloj - Dipartimento di Biologia e Patologia Cellulare e Molecolare L. Califano Califano, Università di Napoli Federico II II

38 Linfonodi (RC luce diffusa) S. M. Aloj - Dipartimento di Biologia e Patologia Cellulare e Molecolare L. Califano Califano, Università di Napoli Federico II II

39 Linfonodi (RC, lucce polarizzata) S. M. Aloj - Dipartimento di Biologia e Patologia Cellulare e Molecolare L. Califano Califano, Università di Napoli Federico II II

40 Distribution of Organ Involvement in 445 Patients with Light-Chain Amyloidosis Merlini G and Bellotti V. N Engl J Med 2003;349:

43 Febbre Mediterranea Familiare Malattia a trasmissione autosomica recessiva comune ai paesi mediterranei Riconosciute mutazioni della Pirina (proteina del citoscheletro delle cellule monocitiche mieloidi) Caratterizzata da attacchi febbrili e da estesa infiammazione sierosa Amiloidosi sistemica simile ad amiloidosi secondaria in alcune famiglie

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