I tumori maligni del rene possono essere suddivisi in 4 tipologie neoplastiche

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1 1 INTRODUZIONE 1.1 IL CARCINOMA RENALE I tumori maligni del rene possono essere suddivisi in 4 tipologie neoplastiche fondamentali, distinte fra loro sul piano anatomo-patologico, clinico e terapeutico: 1. il carcinoma renale che rappresenta il 90% degli oncotipi maligni, 2. il sarcoma del rene, 3. il tumore di Wilms, 4. i tumori della via escretrice (carcinoma dei calici, della pelvi renale e dell uretere). Accanto alle neoformazioni maligne, si possono distinguere lesioni di natura benigna. Tra queste sussistono la cisti, l adenoma (corticale o metanefrico), l oncocitoma, l angiomiolipoma, il nefroma cistico multiloculare, il liomioma (o leiomioma) ed altre masse di origine mesenchiamle, quali i fibromi, i lipomi, i linfangiomi e gli emangiomi (1) Epidemiologia Il carcinoma renale, meglio noto come carcinoma a cellule renali, costituisce il 3% delle forme di cancro riscontrabili nell uomo (2) ed è causa nel mondo di decessi ogni anno (3). Nonostante la sua incidenza sia inferiore a quella del tumore della prostata e a quella del cancro della vescica, il carcinoma del rene costituisce la forma cancerosa maggiormente letale 1

2 nell ambito delle patologie neoplastiche a carattere urologico (2). Per quanto concerne l incidenza sesso-correlata, i soggetti maschi presentano un rischio doppio, rispetto a quelli di sesso femminile, di sviluppare la patologia (4), mentre l incidenza età-correlata presenta un picco massimo intorno alla sesta-settima decade di età (3). Il carcinoma renale sembra essere più frequente nei paesi settentrionali dell Europa e dell America, mentre si riscontra con minor frequenza nei paesi orientali sia asiatici, sia africani (5). All atto della sua diagnosi la neoplasia risulta localizzata nel 70-80% della casistica clinica, mentre nel 20-30% dei pazienti sono già presenti metastasi. Tuttavia nel 30% dei pazienti trattati chirurgicamente sulla base di evidenze cliniche di patologia neoplastica localizzata, si sviluppano metastasi (6). L aspettativa di vita nei pazienti con carcinoma renale metastatico è di 6-12 mesi, con una sopravvivenza a 5 anni non superiore al 10% (7) Classificazione istopatologica e caratteristiche citogenetiche Il carcinoma renale è una neoplasia di natura epiteliale, poiché si origina dalla trasformazione delle cellule che costituiscono l epitelio del tubulo contorto prossimale (8). Tra i vari istotipi è possibile distinguere: 1. il carcinoma renale convenzionale o a cellule chiare (75-80%) che rappresenta la neoplasia renale di maggiore incidenza nell adulto, 2. il carcinoma renale papillare o a cellule cromofile (10-15%), 3. il carcinoma renale a cellule cromofobe (4-6%), 2

3 4. il carcinoma dei dotti collettori o dei dotti di Bellini, che trae origine dall epitelio del tubulo distale (<1%), 5. altre forme tumorali non classificabili (<2%) (9). La variante a cellule chiare è caratterizzata microscopicamente da cellule che si organizzano in architetture distese, alveolari o acinose. Tali strutture risultano circondate ed unite tra loro da uno stroma sensibilmente vascolarizzato. Le cellule chiare, costituenti la massa neoplastica, assumono una forma rotondeggiante o poligonale, presentano un nucleo di ridotte dimensioni ed un citoplasma abbondante e ricco di colesterolo, fosfolipidi e glicogeno (1). Le alterazioni genetiche ascrivibili all istotipo convenzionale si riscontrano a carico del braccio corto del cromosoma 3 e comprendono traslocazioni e delezioni nelle regioni 3p12-14, 3p21, 3p25-26 (10, 11). Il carcinoma renale di tipo papillare, altresì denominato tubulopapillare o papillifero, è caratterizzato dalla presenza di cellule che si organizzano in strutture tubulari o papillari. Tali cellule sono costiuite da un citoplasma suscettibile alla colorazione basofila o eosinofila (da cui il nome di carcinoma a cellule cromofile) e sono circondate da uno stroma di sovente soggetto ad infiltrazione da parte di macrofagi schiumosi (1). I profili citogenetici associati a tale patologia prevedono trisomie o tetrasomie degli autosomi 7 e 17 e la perdita del cromosoma Y (10, 11). L istotipo cromofobo è costituito da cellule provviste di un citoplasma chiaro o moderatamente eosinofilo, con aspetto reticolato. A livello citosolico è apprezzabile la presenza di microvescicole del diametro di nm che risultano positive alla colorazione con ferro colloidale. Le anomalie 3

4 cromosomiche riscontrate a livello dei nuclei delle cellule cromofobe contemplano la perdita di eterozigosi per i cromosomi 1, 2, 6, 10, 13, 17 e 21 (1,11) Eziopatologia: cause genetiche e fattori di rischio Specifiche alterazioni cromosomiche vengono ascritte fra le cause d insorgenza di forme di carcinoma renale convenzionale e papillare. La variante familiare del carcinoma renale a cellule chiare è stata riscontrata in associazione con la sindrome di von Hippel-Lindau. Tale patologia neoplastica familiare provoca la comparsa di tumori multipli in sedi diverse tra cui si distinguono masse renali maligne e benigne, sia bilaterali sia multifocali. Il 50% dei soggetti affetti dalla sindrome di VHL sviluppa il carcinoma renale che, in virtù della spiccata tendenza all invasione e alla metastatizzazione, rappresenta la principale causa di decesso (12). La sindrome di von Hippel-Lindau insorge a causa dell inattivazione funzionale della proteina pvhl, il prodotto del gene oncosoppressore VHL che segrega nella regione cromosomica 3p25-26 (13). La condizione genotipica necessaria per determinare il fenotipo neoplastico è la perdita di funzione da parte di entrambi gli alleli del gene VHL. Tale fenomeno è scatenato dall azione congiunta di eventi differenti: 1. l inattivazione, mediante mutazione o ipermetilazione, di un allele del gene VHL a carico delle linee germinali dei pazienti, con conseguente ereditabilità del danno genetico, 4

5 2. la perdita dell allele funzionante a causa della delezione del gene o di un intera porzione cromosomica in seguito a traslocazione non bilanciata. L inattivazione di entrambi gli alleli del gene VHL si presenta quindi come carattere distintivo sia delle forme ereditarie (o familiari), sia della maggior parte delle forme sporadiche di carcinoma renale a cellule chiare. In tali varianti l acquisizione dei tratti genotipici non è congenita, pertanto l insorgenza della patologia è tardiva rispetto a quanto accade nella sindrome di VHL e la massa neoplastica risulta unifocale (14, 15). La proteina pvhl funzionante forma, in associazione all elongina C, all elongina B, a Cul2, a Nedd8 e a Rbx1, un complesso multiproteico denominato E3 ubiquitina ligasi (o VEC), in grado a sua volta di legare la forma idrossilata della subunità α del fattore di trascrizione HIF. In condizioni normossiche la formazione di tale complesso conduce alla degradazione di HIF, mentre in caso di ipossia la forma stabilizzata (non idrossilata) di HIF, non essendo suscettibile al legame con VEC, è in grado di indurre la trascrizione di geni che portano alla produzione di proteine quali VEGF (che promuove l angiogenesi), PDGF-B, GLUT-1, e l eritropoietina. Tali meccanismi, innescati in maniera controllata e responsiva a una situazione di stress ipossico, possono tuttavia scatenarsi senza alcun tipo di regolazione in caso di inattivazione del gene VHL, condizione che conduce alla mancata produzione di pvhl e alla conseguente overproduzione delle proteine che caratterizzano la risposta fisiologica della cellula all ambiente ipossico (12, 16). 5

6 Forme familiari di carcinoma renale sono state identificate anche per la variante papillare a causa dell attivazione, in questo caso, del protooncogene MET che segrega nella regione cromosomica 7q Il gene MET codifica per il recettore del fattore di crescita epatocitario HGF, molecola che regola i meccanismi di proliferazione e differenziamento epiteliale ed endoteliale di molti organi, compreso il rene. Il carcinoma renale papillare di tipo ereditario sembra essere causato da mutazioni nella porzione di MET che codifica per il dominio tirosin-chinasico di HGF (17). Le mutazioni a carico della linea germinale determinano la trasmissione del carattere genotipico secondo una modalità autosomica dominante e al contempo espongono l individuo che ne è portatore al rischio congenito di sviluppare la neoplasia, come del resto accade per la sindrome di VHL. A livello somatico l amplificazione dell allele mutato, in seguito a trisomia del cromosoma 7 che caratterizza l istotipo papillare, determina una duplicazione del protooncogene mutato con conseguente aumento della produzione del recettore attivo (18). Nell uomo non è stato a tutt oggi identificato alcun agente eziologico selettivamente responsabile dell insorgenza del carcinoma renale. Tuttavia gli studi epidemiologici hanno suggerito che il tabacco possa avere un ruolo importante nelle genesi di tale patologia. Tra i fattori di rischio sussistono inoltre l obesità, l ipertensione, una dieta ricca in grassi e proteine e povera di frutta e verdure, la scarsa attività fisica e le occupazioni professionali che espongono l individuo al contatto con sostanze potenzialmente carcinogeniche (19). 6

7 1.1.4 Sintomatologia e diagnosi clinica La neoplasia renale presenta uno sviluppo per lo più silente per gran parte della sua durata; per tale ragione la sua diagnosi viene effettuata tardivamente rispetto alla storia della patologia. La classica triade sintomatologica, costituita da dolore, ematuria e presenza di una neoformazione al fianco, è riscontrabile solo in una ridotta percentuale di pazienti ed è espressione di un processo neoplastico in fase avanzata, caratterizzato dalla presenza di invasione locale o di metastasi a distanza (1). La diagnosi clinica del carcinoma renale viene principalmente effettuata mediante esami radiologici ai quali, successivamente, vengono affiancati esami di laboratorio. Le indagini strumentali più comunemente impiegate per l identificazione e la caratterizzazione delle masse renali sono: l ecografia, la TAC (tomografia assiale computerizzata), la risonanza magnetica nucleare (RMN), l arteriografia, l urografia, la pielografia, e la scintigrafia. L esame ecografico consente di evidenziare la presenza di masse renali e distingere le lesioni solide dalle più comuni cisti benigne. L assenza di echi interni, la presenza di una parete liscia e ben definita e la buona ecotrasmissibilità sono indici di benignità. Tutte le lesioni che allo scandaglio 7

8 ecografico non soddisfino tali caratteristiche devo essere sottoposte ad un esame più accurato. Le masse renali solide infatti possiedono una ecogenicità variabile rispetto al parenchima renale sano, una ridotta o assente trasmissione e delle pareti scarsamente demarcate con contorni irregolari. Lo sviluppo della TAC ha completamente rivoluzionato l iter diagnostico delle neoplasie renali tanto che, allo stato attuale, rappresenta la metodica di elezione per individuare e stadiare il carcinoma renale. Con l impiego della TAC infatti la componente cistica o solida di una lesione renale complessa può accuratamente essere definita evitando il ricorso, dopo l indagine ecografia, all agobiopsia chirurgica. Oltre a distinguere adeguatamente le lesioni cistiche da quelle solide, la TAC con mezzo di contrasto permette di evidenziare l estensione del tumore oltre la capsula renale o ai tessuti circostanti. È inoltre possibile determinare con grande accuratezza il coinvolgimento neoplastico della vena renale o della vena cava, evitando l esecuzione della tradizionale cavografia. La risonanza magnetica pur essendo meno sensibile della TAC nell identificazione di lesioni solide di piccole dimensioni, rappresenta un importante strumento d indagine radiografica per la valutazione dell entità dell invasione neoplastica delle strutture adiacenti (vena renale o vena cava) senza l impiego di alcun mezzo di contrasto. L immagine multidimensionale che scaturisce da un esame mediante risonanza magnetica consente di ottenere un quadro dell estensione del tumore allo scopo di pianificare le strategie d intervento chirurgico. 8

9 L arteriografia costituisce il principale esame diagnostico per avere informazioni riguardo alla vascolarizzazione renale. Il profilo arteriografico delle neoplasie renali contempla la presenza di una sensibile neovascolarizzazione, di fistole arterovenose, di ristagno del mezzo di contrasto e di ipervascolarizzazione della capsula. Tuttavia varianti ipovascolarizzate di tumore renale possono costituire un problema dal punto di vista diagnostico. A tale difficoltà è possibile ovviare mediante l aggiunta al mezzo di contrasto di sostanze ad azione vasocostringente (adrenalina), in grado di determinare la vasocostrizione delle normali strutture vascolari e non di quelle tumorali (1, 20) Stadiazione I sistemi più comunemente adottati per la stadiazione del carcinoma renale si basano sulla classificazione di Robson (21) e sulla classificazione TNM (22). Il sistema di classificazione di Robson prevede 4 stadi: Stadio I Neoplasia confinata all interno della capsula renale. Stadio II Neoplasia che si estende oltre la capsula renale, invadendo il tessuto adiposo perirenale, rimanendo confinata all interno della fascia del Gerota. Stadio III Interessamento della vena cava inferiore o della vena renale (IIIa) o metastasi ai linfonodi regionali (IIIb) o la combinazione dei 2 casi (IIIc). Stadio IV Invasione degli organi limitrofi, tranne il surrene, (IVa) o metastasi a distanza (IVb). 9

10 Tumore primitivo (T) TX Tumore primitivo non definibile T0 Tumore primitivo non evidenziabile T1 Tumore con dimensione massima 7cm, confinato al rene T1a Tumore con dimensione massima 4cm T1b Tumore con dimensione massima > 4cm e 7cm T2 Tumore con dimensione massima > 7cm, confinato al rene T3 Tumore che si estende ai maggiori vasi venosi o al surrene o al tessuto perirenale, senza superare la fascia di Gerota T3a Tumore che invade la ghiandola surrenale o il tessuto perirenale, ma non supera la fascia di Gerota T3b Tumore che invade mascroscopicamente la/e vena/e renale/i o la vena cava al di sotto del diaframma T3c Tumore che invade mascroscopicamente la vena cava al di sopra del diaframma T4 Tumore che si estende oltre la fascia di Gerota Linfonodi regionali (N) NX Linfonodi regionali non valutabili N0 Linfonodi regionali liberi da metastasi N1 Metastasi in un singolo linfonodo regionale N2 Metastasi in più linfonodi regionali MX Metastasi a distanza non accertabili M0 Metastasi a distanza assenti M1 Metastasi a distanza presenti Metastasi a distanza (M) Stadio I T1, M0, N0 Stadio II T2, N0, M0 Stadio III T1, N1, M0 T2, N1, M0 T3, N0 o N1, M0 Stadio IV T4, N0 o N1, M0 ogni T, N2, M0 ogni T, ogni N, M1 Raggruppamento in stadi Tabella 1. Rappresentazione schematica dei criteri di valutazione dei parametri clinico-patologici (T, N e M) e dell attribuzione dello stadio patologico del carcinoma renale secondo la classificazione TNM. 10