Screening dell infezione tubercolare latente in operatori sanitari con QuantiFERON-TB

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1 1 Screening dell infezione tubercolare latente in operatori sanitari con QuantiFERON-TB e test cutaneo tubercolinico A. Ciaschetti 1, A. Franchi 1, L. Richeldi 2, F. Rumpianesi 3, M. Meacci 3, A.Valente 1, G. Franco 1 1 Cattedra e Scuola di Specializzazione in Medicina del Lavoro, Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia; Servizio di Sorveglianza Sanitaria, Azienda Ospedaliero- Universitaria Policlinico di Modena 2 Cattedra e Clinica di Malattie dell Apparato Respiratorio, Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia e Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico di Modena 3 Servizio di Microbiologia e Virologia, Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico di Modena Corrispondenza: Alessia Ciaschetti - Scuola di Specializzazione in Medicina del Lavoro, Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia - Largo del Pozzo Modena, Italy alessiaciaschetti@hotmail.com

2 2 RIASSUNTO Introduzione. Recenti linee guida (MMWR 2005) raccomandano l utilizzo del QuantiFERON-TB (QFT-TB) quale alternativa al test cutaneo tubercolinico (TCT) per lo screening dell infezione tubercolare latente (ITL) negli operatori sanitari (OS). Materiali e metodi. 590 OS sono stati sottoposti a screening dell ITL mediante l utilizzo combinato di TCT e QFT-TB; i risultati sono stati elaborati nei confronti dei principali fattori di rischio per l ITL. Risultati. Entrambi i test erano significativamente associati con la nazionalità non italiana [TCT (OR=9,17), QFT-TB (OR=3,65)], l età 45 anni [TCT (OR=1,81), QFT-TB (OR=2,36)], la storia di contatti familiari con tubercolosi (TB) [TCT (OR=2,63), QFT-TB (OR=3,37], l esposizione occupazionale a pazienti affetti da TB attiva [TCT (OR=2,14), QFT-TB (OR=1,93)]. 55 casi sono risultati discordanti (28 QFT-TB-negativi/TCT-positivi; 27 QFT-TB-positivi/TCT-negativi). Nessuno dei due test invece era associato alla mansione lavorativa, alla tipologia ed al livello di rischio tubercolare valutato nei diversi reparti di appartenenza. Conclusioni. In OS in un area a bassa incidenza di TB sia QFT-TB che TCT sono risultati principalmente associati a fattori di rischio extralavorativi (nazionalità, età, contatti familiari) rispetto ai principali determinanti del rischio occupazionale per l ITL. Parole chiave: operatori sanitari, infezione tubercolare latente, test di screening, test cutaneo tubercolinico, test immunologico, QuantiFERON-TB. ABSTRACT Background. Recent guidelines (MMWR 2005) recommend the use of QuantiFERON-TB (QFT-TB) as an alternative to the tuberculin skin test (TST) for the screening of latent tuberculosis infection (LTBI) in health care workers (HCWs). Materials and methods. 590 HCWs were screened for LTBI by TST and QFT-TB. Results were compared with risk factors for LTBI, determined by questionnaires. Results. Both tests were significantly associated with non-italian nationality [TCT (OR=9.17), QFT-TB (OR=3.65)], age 45 years old [TCT (OR=1.81), QFT-TB (OR=2.36)], history of household contacts [TCT (OR=2.65), QFT-TB (OR=3.37], occupational exposure to tuberculosis (TB) patients

3 3 [TCT (OR=2.14), QFT-TB (OR=1.93)]. 55 cases were discordant (28 QFT-TBnegatives/TCT-positives; 27 QFT-TB-positives/TCT-negatives). Both tests were not associated with workplace risk factors or TB risk level assessed in different hospital units. Conclusions. In HCWs employed in a low TB incidence area both QFT-TB and TCT were more associated with non occupational risk factors (nationality, age, household contacts) than with main determinants of workplace risk for LTBI. Key words: health care workers, latent tuberculosis infection, screening tests, blood test, tuberculin skin test, interferon-γ release assay, QuantiFERON-TB. Introduzione La tubercolosi (TB) persiste nonostante l implementazione dei piani di controllo promossi dall Organizzazione Mondiale della Sanità. Se trattare i casi di malattia attiva costituisce un intervento sanitario di primo ordine, identificare i soggetti con infezione tubercolare latente (ITL) rappresenta la strategia più efficace per il controllo e prevenzione della TB [1]. La terapia preventiva nei soggetti con recente riscontro di infezione da M. tuberculosis (MTB) ridurrebbe il rischio individuale di malattia attiva e la quota di soggetti infettati con conseguenti benefici per la sanità pubblica [2-3]. L identificazione dell ITL dovrebbe essere mirata ai gruppi a rischio della popolazione: tra questi sono compresi gli operatori sanitari (OS) esposti a MTB per i quali lo screening è raccomandato nei programmi di sorveglianza sanitaria [3-4-5]. L unico test disponibile fino al 2001 era il test cutaneo tubercolinico (TCT), un approccio semplice, sicuro, economico, ma poco specifico; ciò ha comportato criticità nell interpretazione e nella gestione dei soggetti con risultato positivo [1-2]. Da alcuni anni è disponibile il QuantiFERON-TB (QFT-TB), un test immunologico su sangue in vitro il cui utilizzo combinato con il TCT in screening di gruppi a rischio ha potuto fornire dati preliminari che indicano una maggiore sensibilità e specificità del QFT-TB

4 4 nell identificazione dei soggetti infettati, pur in assenza di un vero gold standard per la diagnosi di ITL [6-7-8]. Le più recenti linee guida internazionali, tuttavia, non sono concordi nelle procedure raccomandate per gli screening con test immunologici [7]: da una parte, i Centers for Disease Control and Prevention (CDC) statunitensi propongono l uso del QFT-TB quale test sostitutivo in tutte le circostanze in cui è utilizzato il TCT [6], dall altra il National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) britannico prevede l uso dei test immunologici su sangue solo per confermare un risultato positivo ottenuto con il TCT o nel sospetto di un risultato falso negativo [9]. In Italia, in carenza di linee guida nazionali e di ampi studi epidemiologici sul rapporto costo-beneficio delle diverse strategie di applicazione dei test immunologici, alcune società scientifiche raccomandano l'adozione del modello operativo proposto dal NICE [2]. L'obiettivo della presente indagine è stato quello di valutare la risposta al QFT-TB e al TCT in una popolazione di OS che operano in una struttura ospedaliera in un area a bassa incidenza di TB e di confrontarne l associazione con i principali fattori di rischio occupazionali ed extralavorativi per l ITL. Materiali e metodi 631 OS dell Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico di Modena, da gennaio 2006 a luglio 2007, sono stati sottoposti all'esecuzione del test QFT-TB in occasione dei prelievi ematici effettuati nel corso della sorveglianza sanitaria; 590 OS (94%) sono stati valutati anche con il TCT. La popolazione era costituita da OS in corso di accertamento sanitario preventivo e periodico durante il suddetto periodo. Le informazioni demo-anagrafiche, sulla storia lavorativa e sui fattori di rischio occupazionali ed extralavorativi sono state raccolte dalle cartelle sanitarie dei lavoratori e mediante questionario mirato. Sulla base della valutazione del rischio di infezione tubercolare all'interno dell'azienda ospedaliera, precedentemente condotta secondo le linee guida dei CDC del 1994 [5], gli OS appartenevano

5 5 per il 91% ad unità operative (UO) classificate come UO a rischio alto [Nefrologia e Dialisi (18%), Ginecologia e Ostetricia (14%), Medicine (11%), Pronto Soccorso (10%), Tisiologia (9%) e Laboratorio di Microbiologia (2%)] e UO a rischio intermedio [Anatomia Patologica (11%), Radiologie (8%), Malattie Infettive (6%) e Laboratorio di Virologia (2%)]. Le mansioni rappresentate erano: infermieri 44%, medici 25%, tecnici (di radiologia, di anatomia patologica e di fisiopatologia respiratoria) 12%, ausiliari 11%, ostetriche 4%, biologi 2%, amministrativi 1%, studenti di vari corsi 1%. Il QFT-TB (Cellestis Limited, Canergie, Victoria, Australia) è stato eseguito e refertato secondo le modalità tecniche indicate dal produttore [10]. L esecuzione del TCT è stata condotta secondo metodo di Mantoux; la reazione cutanea veniva refertata dopo ore dall'inoculo ed interpretata secondo le raccomandazioni dell ATS/CDC (reazione positiva 10 mm di indurato) [11]. I soggetti per i quali era già documentato un risultato positivo al TCT non sono stati sottoposti a nuovo test cutaneo. Successivamente, (i) gli OS con nuovo TCT positivo sono stati sottoposti ad esame radiografico standard del torace in due proiezioni e consulenza specialistica per l eventuale terapia preventiva; (ii) gli OS con TCT negativo e QFT-TB positivo sono stati valutati solo con esame radiografico del torace. L analisi dei risultati riportati in questa indagine è relativa ai 590 OS valutati con entrambi i test, ed è stata condotta mediante il programma di SPSS, usando un modello di regressione logistica binaria per ciascuna variabile indipendente associata alla positività al TCT e al QFT-TB. Risultati La popolazione esaminata (n=590) era costituita da 95% italiani, 74% femmine, età 38 ± 9 (m ± ds) anni, 56% di soggetti vaccinati in passato con Bacillo di Calmette e Guérin (BCG) ed anzianità lavorativa in sanità di 11 ± 8 anni. La positività al QFT-TB e al TCT è stata osservata rispettivamente nel 10,7% (63/590) e nel 10,8% (64/590) degli OS. In particolare, 55 casi (9%) sono risultati discordanti (28 QFT-TB-negativi/TCT-positivi; 27 QFT-TB-

6 6 positivi/tct-negativi). Negli OS con una storia documentata di TB attiva (n=5) il QFT-TB ed il TCT risultavano positivi rispettivamente nel 100% e nel 60% dei casi. Tra gli OS vaccinati con BCG (n=333) il 10% (33/333) risultava TCT positivo (vs 12% nei non vaccinati, p non significativo), mentre il 6% (21/333) era QFT-TB positivo (vs 16% nei non vaccinati, OR=0,34, IC 95% 0,2-0,6, p=0,000). Entrambi i test erano significativamente associati con la nazionalità non italiana [TCT (OR=9,17, IC 95% 4,3-19,5, p=0,000), QFT-TB (OR=3,65 IC 95% 1,6-8,3, p=0,002)], l età 45 anni [TCT (OR=1,81 IC 95% 1,0-3,1, p=0,036), QFT-TB (OR=2,36 IC 95% 1,4-4,1, p=0,002)], la storia di contatti TB familiari [TCT (OR=2,63 IC 95% 1,0-6,9, p=0,047 ), QFT-TB (OR=3,37 IC 95% 1,3-8,4, p=0,009] e l esposizione occupazionale a pazienti affetti da TB attiva [TCT (OR=2,14 IC 95% 1,2-3,7, p=0,006), QFT-TB (OR=1,93 IC 95% 1,1-3,3, p=0,017)]. Il QFT-TB, ma non il TCT, risultava associato con la maggiore anzianità lavorativa nelle UO a rischio [QFT-TB (OR=2,54 IC 95% 1,48-4,36, p=0,001), TCT (OR=1,43 IC 95% 0,81-2,51 p non significativo)]. Nessuno dei due test risultava associato alla mansione lavorativa specifica, tipologia e categoria di rischio tubercolare valutata nelle diverse UO di appartenenza. Conclusioni Nella popolazione di OS che operano in una struttura ospedaliera situata in un area a bassa incidenza di TB sia il QFT-TB che il TCT sono risultati primariamente associati a fattori di rischio extralavorativi per l ITL, quali la provenienza da paesi a più alto rischio di trasmissione ambientale di MTB (Est Europa, Nord Africa), la maggiore età anagrafica e la storia personale di contatti stretti e prolungati con familiari affetti da TB attiva. Questi si sono confermati come i più forti determinanti del rischio di infezione in soggetti adulti sani, in condizioni socio-economiche soddisfacenti e non appartenenti ad altri gruppi a rischio della popolazione. Se assumessimo come gold standard l anamnesi personale di pregressa malattia tubercolare attiva e di contatti con pazienti TB in ambiente familiare, quali indicatori

7 7 del più alto rischio di infezione, la più forte associazione del QFT-TB rispetto al TCT con tali variabili indicherebbe di per sé una sua maggiore specificità per la diagnosi di ITL nella nostra indagine. Al contrario, l'associazione scarsa (OR=0,34) e altamente significativa (p=0,000) tra QFT-TB e precedente vaccinazione con BCG (6%) rispetto al TCT (10%) suggerisce sia il minor effetto di confondimento di tale fattore negli screening di soggetti vaccinati eseguito con test immunologico su sangue, sia un possibile effetto protettivo del BCG nei confronti dello sviluppo di infezione tubercolare nell adulto. Le difficoltà nel definire in maniera accurata le categorie ed i livelli di rischio, specialmente in materia di rischio biologico, nella conduzione di studi trasversali di epidemiologia occupazionale possono rappresentare importanti limiti ed elementi critici nella valutazione dei risultati. In attesa di studi longitudinali che valutino il valore predittivo del nuovo test e il rapporto costo-beneficio negli screening degli OS, si possono comunque rilevare aspetti vantaggiosi nell applicazione del QFT-TB nel programma di sorveglianza sanitaria, quali l elevata adesione allo screening senza necessità di un secondo accesso del lavoratore, la possibilità di testare OS poliallergici o con risposta iperergica al test cutaneo e l opportunità di inquadrare più correttamente i casi con risultati dubbi o falsamente positivi al TCT. Bibliografia 1. Richeldi L. An update on the diagnosis of tuberculosis infection. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174(7): Associazione Italiana Pneumologi Ospedalieri (AIPO), Società Italiana di Medicina Respiratoria (SIMeR), Associazione di Microbiologia Clinica Italiana (AMCLI) e Federazione Italiana per le Malattie Polmonari Sociali e la Tubercolosi (FIMPST). Documento sull'utilizzo dei nuovi test immunologici per la diagnosi di infezione tubercolare latente. Giugno 2006

8 8 3. Centers for Disease Control and Prevention. Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2000; 49: (RR-6): Franchi A, Banfi MB, Franco G. Appropriatezza degli interventi di prevenzione e controllo dell'infezione tubercolare nelle strutture sanitarie: revisione delle raccomandazioni ATS, CDC, OSHA. Med Lav 2003; 94,6: Centers for Disease Control and Prevention. Guidelines for preventing the transmission of Mycobacterium tuberculosis in health-care facilities. MMWR 1994; 43: Mazurek GH, Jareb J, Lobue P, et al. Guidelines for using the QuantiFERON-TB Gold test for detecting Mycobacterium tuberculosis infection. MMWR Recomm Rep 2005;54(RR- 15): Menzies D, Pai M, Comstock G. Meta-analysis: New Tests for the Diagnosis of Latent Tuberculosis Infection: Areas of Uncertainty and Recommandations for Research. Ann Intern Med 2007;146: Ferrara G, Losi M, D'Amico R, et al. Use in routine clinical practice of two commercial blood tests for the diagnosis of infection with Mycobacterium tuberculosis: a prospective study. Lancet 2006;367: National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Tuberculosis: clinical diagnosis and management of tuberculosis, and measures for its prevention and control. London: Royal College of Physicians, American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention. Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:S221-S247