Corso Integrato di Genetica e Biologia Molecolare GENETICA

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1 Corso Integrato di Genetica e Biologia Molecolare GENETICA a.a A.Turco Giov. 6 ottobre 2016 Lezioni N. 5 e 6 Eredità Autosomica Recessiva

2 Mendel, dominanza, recessività, eterozigote, omozigote ecc ecc ecc.

3 Eredità mendeliana Autosomica Recessiva

4 Albero genealogico di ereditarietà AR Counseling aids for geneticists, Greenwood Genetic Center 1995

5 Segregazione di un carattere AR

6 Segregazione AR: famiglie diverse

7 Criteri per distinguere ereditarietà AR Se il carattere appare in più di un membro della famiglia, appare solitamente solo nella fratria Maschi e femmine sono egualmente affetti Il rischio di ricorrenza per ogni figlio di portatori è ¼ I genitori della persona affetta possono essere consanguinei, particolarmente se il gene è raro

8 Frequenza di alcune malattie AR Connor e Ferguson-Smith, Principi di Genetica Medica, Esculapio 1986

9 Eterozigoti composti ed omozigoti veri Vogel e Motulsky Human Genetics 4 ed 2010

10 Pseudodominanza in alcaptonuria : sospetto alcaptonurico Alcaptonuria descritta da Garrod nel 1956 : ereditarietà AR. Nel 1959 è stata descritta questa famiglia con fenotipo simile, ma con trasmissione apparentemente AD. Anni dopo gli autori hanno riconosciuto l errore, dovuto all incrocio fra eterozigote e omozigote. Effetto della CONSANGUINEITA Vogel e Motulsky, Genetica Umana, McGraw-Hill 1988

11 Pseudodominanza Incrocio fra un affetto da una malattia AR e un portatore: rischio di trasmissione del 50% Neri e Genuardi, Genetica Umana e Medica, Elsevier Masson 2010

12 Eredità AR..SMA1 (Atrofia Muscolare Spinale tipo 1) Il truffatore Vannoni e l imbroglio Stamina

13 «La Stampa», Televideo

14 Eredità mendeliana AR.. Albinismo Oculo Cutaneo (OCA) Fenilalanina > Tirosina > Melanina F-idrossilasi Tirosinasi (manca nell OCA) aa x aa = 100% aa

15 Albinismo AR: famiglie diverse Stern, Principi di genetica umana, Zanichelli 1977

16 L albinismo è diffuso in moltissime specie animali 16

17 Il RM della PKU si PREVIENE con una DIETA priva di fenilalanina (esempio importantissimo di una m.genetica grave per cui esistono screening e trattamento efficaci) 17

18 Famiglia con sordità AR? Gelehrter Collins Ginsburg, Genetica Medica, Masson 1999

19 Si dice che due geni complementano se insieme ripristinano un fenotipo selvatico Complementazione dovuta a eterogeneità genetica aabb AAbb tutti AaBb

20 Eterogeneità genetica Di locus: geni diversi e stessa malattia. Es. Retinite Pigmentosa AR : >20 geni diversi, sordità, EDS, ADPKD.. Allelica o serie allelica: mutazioni diverse in un singolo gene e stessa malattia. Es. Fibrosi cistica: circa mutazioni nel gene CFTR

21 Consanguineità in sordità AR Consanguineità: la malattia AR è più frequente Read e Donnai Genetica clinica, Zanichelli 2007

22 Coefficiente di consanguineità (r) r indica la frazione di geni in comune Gelehter Collins Ginsburg, Genetica Medica, Masson 1999

23 Rischio di malattia nei parenti di un affetto Dallapiccola e Novelli, Genetica Medica Essenziale, Phoenix 1998

24 Matrimoni fra parenti Dallapiccola e Novelli, Genetica Medica Essenziale, Il Minotauro 2006

25 Malattie AR in alcuni gruppi etnici Emery & Rimoin s Principles and Practice of Medical Genetics, Churchill Livingstone 2002

26 FIBROSI CISTICA (CF) E la malattia autosomica recessiva piu comune fra i bambini caucasici (1: 2500 nati) Circa un individuo su 25, nella popolazione generale, è portatore sano di un allele recessivo del gene CFTR (codificante per la proteina canale del cloro) 26

27 Malattia di Tay-Sachs Malattia da accumulo di gangliosidi nei lisosomi neuronali dovuta a difetto di esosaminidasi A. La forma più grave è caratterizzata da ritardo dello sviluppo psicomotorio, debolezza muscolare progressiva con esito in paralisi decerebrazione e morte attorno a 2-4 anni di età Read e Donnai Genetica clinica, Zanichelli 2007

28 Frequenza dei portatori di talassemia in Italia Bodmer e Cavalli Sforza, Genetica Evoluzione Uomo, vol.2, Mondadori 1977

29 Malaria continues to select for sickle cell trait (SCT) in Central Africa Map of Gabon. (A) SCT prevalence. Pale yellow, prevalence less than 10%; dark red, prevalence more than 10%; blue dots, sampled villages; dotted lines, province limits. (B) Malaria prevalence. Pale yellow, prevalence less than 30%; dark red, prevalence more than 30%. (C) SCT prevalence as a function of P. falciparum prevalence. Un aumento del 10% della prevalenza di malaria da P.falciparum è associato ad un aumento del 4,3% di portatori del tratto falcemico Elguero e et al 2015

30 Programma di screening dei portatori di talassemia in Sardegna Diminuzione dei nati talassemici Cao A, 1994

31 Lo screening neonatale Lo screening neonatale degli errori congeniti del metabolismo è un sistema coordinato che comprende la informazione, lo screening, il followup dei risultati anomali del test, i test di conferma, la diagnosi, il trattamento e la valutazione dei risultati. Lo scopo finale dello screening neonatale e dei programmi di follow-up è quello di ridurre la morbidità e la mortalità dovuta a queste malattie

32 Fenilchetonuria (PKU) causa di GRAVE ritardo mentale Fenilalanina > Tirosina > Melanina F-idrossilasi Tirosinasi (manca in PKU) Bambini gravemente ritardati con PKU non trattata Iperfenilalaninemia (aumento Phe nel sangue) è estremamente tossica per i neuroni! Impedisce sviluppo normale del SNC

33 Fenilchetonuria (PKU) La forma più comune di Fenilchetonuria è dovuta al difetto dell enzima Fenilalanina Idrossilasi (PAH) che trasforma Phe in Tyr. L alto livello di Phe porta a un grave ritardo mentale progressivo se non precocemente diagnosticato e curato con la riduzione della Phe nella dieta

34 PKU Screening neonatale (Test di Guthrie)

35 Screening neonatale per Fenilchetonuria Grazie allo screening neonatale la Fenilchetonuria è stata una delle prime malattie genetiche ad entrare nel campo della salute pubblica, dimostrando l efficacia del trattamento Questo ha causato un cambiamento dell atteggiamento verso le malattie genetiche Scriver CR, 2007

36 Screening neonatale esteso (SNE) In molte regioni italiane si utilizza lo screening neonatale esteso basato sulla tandem spettrometria di massa (MS-MS) che permette di rilevare fino a circa 60 diverse malattie metaboliche ereditarie, oltre alle tre malattie obbligatorie PKU, ipotiroidismo congenito e fibrosi cistica.

37 ESPRESSIONE DI UN CARATTERE MONOGENICO

38 Dominanza e recessività Connor e Ferguson-Smith, Principi di Genetica Medica, Esculapio 1986

39 Il concetto di dominanza E un concetto operativo e non riflette alcuna proprietà intrinseca del gene: si potrà dire che uno stesso gene controlla un carattere recessivo o dominante a seconda del livello di analisi del fenotipo. Perciò è corretto parlare di dominanza e di recessività riferite ai caratteri e non ai geni (Ciononostante si usa definire dominanti e recessivi i geni)