Impiego clinico della vitamina D e dei suoi metaboliti ABSTRACT. 26 Gennaio 2013, Roma Università di Roma Sapienza

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1 CORSO DI AGGIORNAMENTO E.C.M. Impiego clinico della vitamina D ABSTRACT 26 Gennaio 2013, Roma Università di Roma Sapienza

2 CORSO DI AGGIORNAMENTO E.C.M. Roma 26/01/2013 Confronto tra 25(OH) -calcifediolo e vitamina : differenze e vantaggi La prof. Heike Bischoff-Ferrari dell Università di Zurigo ha illustrato, nella sua relazione, le principali differenze e vantaggi del calcifediolo rispetto alla vitamina nel trattamento e nella prevenzione della carenza di vitamina D. Sia il calcifediolo che la vitamina aumentano i livelli sierici di 25-idrossi-vitamina D [25(OH)D]. La somministrazione giornaliera di 800 UI di vitamina consente di raggiungere una concentrazione sierica di 25(OH)D di almeno nmol/l, una soglia al di sotto della quale si può parlare di carenza di vitamina D. Tuttavia, se si vuole garantire una prevenzione ottimale delle fratture e delle cadute, è necessario raggiungere una concentrazione sierica di 25(OH)D più elevata, corrispondente ad almeno 75 nmol/l. La dose precisa di vitamina da somministrare per raggiungere tale soglia non è stata ancora definita, anche se è probabilmente compresa tra 1600 e 4000 UI/die. Siero 25(OH)D in nmol/l Dose giornaliera di calcifediolo N = 48 donne in post-menopausa, età media 80 anni, creatininemia normale Dose di calcifediolo in microgrammi al giorno Francis RM et al. European Journal of Clinical Investigations Figura 1. Relazione dose-risposta del calcifediolo nmol/l Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B et al. JBMR La relazione doserisposta è lineare prima dopo 7 giorni nessuna ipercalcemia Confronto Calcifediolo 20 µg/die vs vitamina 20 µg/die per 4 mesi N = 20, donne sane in post-menopausa, età media 61 anni, 4 mesi, 15 visite, RCT in doppio cieco 1 75 Calcifediolo (n=10) 20 µg/die Vitamina (n=10) 20 µg/die (800 IU) Con il calcifediolo tutte le partecipanti hanno raggiunto i 75 nmol/l entro 35 giorni senza ipercalcemia Dati osservati: vitamina 25(OH)D Medie predette nel modello: vitamina 25(OH)D Figura 2. Risultati di uno studio di confronto tra calcifediolo e vitamina I dati di vari studi dimostrano che la riduzione del rischio di frattura risulta associata ai livelli sierici di 25(OH)D. I risultati di una metanalisi della prof. Bischoff-Ferrari hanno mostrato una significativa riduzione del rischio di fratture nei pazienti che hanno raggiunto la soglia di 75 nmol/l. Inoltre, in un altra metanalisi condotta dalla stessa autrice, (sono stati inclusi 11 trials controllati randomizzati in doppio cieco per un totale di più di 30 partecipanti), è stata riportata una riduzione significativa dell incidenza di fratture dell anca e di fratture non vertebrali in pazienti anziani (età >65 anni) con livelli di 25(OH)D superiori a 61 nmol/l. In questa analisi solo i pazienti nel quartile di assunzione di vitamina D più alto (792-0 UI/die) hanno mostrato una riduzione significativa del rischio di frattura dell anca e del rischio di qualsiasi frattura non vertebrale. Questi dati evidenziano chiaramente l importanza del dosaggio e suggeriscono che solo un apporto più elevato di vitamina (almeno 800 UI/die) è in grado di ridurre il rischio di frattura. Inoltre, i risultati degli studi clinici dimostrano che la vitamina migliora non solo la densità minerale ossea (BMD), ma anche la forza muscolare, riducendo il rischio di cadute; tuttavia, solo con una somministrazione di almeno 700 UI/die si osserva tale significativa riduzione. I dati degli studi di farmacocinetica evidenziano come la somministrazione di calcifediolo presenti una relazione dose-risposta dipendente, per cui i livelli sierici di 25(OH)D aumentano in modo proporzionale alla dose di calcifediolo (Figura 1).

3 0 Ruolo centrale del calcifediolo, 25(OH). Importanza dello status D vitaminico in ambito clinico Prof. Heike Bischoff-Ferrari fatto confermato che il calcifediolo è 2-3 volte più potente della vitamina. Il calcifediolo è inoltre più potente della vitamina D e nel caso di una carenza di quest ultima, consente di ottenerne una correzione rapida ed affidabile. In un altro studio della prof. Bischoff-Ferrari, nel quale ha confrontato il calcifediolo (20 µg/die) con la vitamina D3 (20 µg/die o 800 UI/die) in una popolazione di 20 donne in post-menopausa, è emerso che i livelli di 25(OH)D hanno raggiunto la soglia di 75 nmol/l in tutte le pazienti trattate con calcifediolo, mentre nel gruppo trattato con la vitamina solo il % delle partecipanti ha raggiunto questa soglia al followup a 4 mesi (Figura 2). A sostegno di ciò, i risultati di un trial di farmacocinetica, non ancora pubblicato, dimostrano che il calcifediolo, in somministrazione giornaliera o mensile, è più potente di 2-3 volte rispetto alla vitamina nell aumentare i livelli sierici di 25(OH)D. Questo dato avvalora quanto rilevato nello studio di Cashman et al., che ha di Per quanto concerne gli effetti sul metabolismo osseo, gli studi clinici finora condotti hanno ottenuto risultati conflittuali. Il trial più grande finora pubblicato (Peacock et al.) non ha osservato alcun beneficio Concentrazione plastamtica di 25(OH)D in ng/ml Variazione ossea % Effetti del calcifediolo sulla BMD lombare N = 40; età media 53 anni; pazienti sottoposti a trapianto cardiaco, RCT, 18 mesi Effetti del calcifediolo sul PTH N = 20, donne sane in post-menopausa, età media 61 anni, 4 mesi, 15 visite, RCT in doppio cieco mesi Medie predette nel modello: HyD Medie predette nel modello: HyD vitamin Tutte le analisi sono state controllate per i risultati degli stessi test al basale, per l età e per BMI Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B et al.; JBMR mesi Calcifediolo 20 µg/d 20 µg/d 20 µg/d Calcifediolo 20 µg/d p< p= mesi * 6 mesi 12 mesi 18 mesi Calcitonina ( IU) via nasale Etidronato Calcifediolo (800 µg/settimana) Variazione % della BMD lombare rispetto al basale Incremento significativo della BMD lombare con il calcifediolo Garcia-Delgado et al. Calcified Tissue Int *p<0,05 e p<0,001 tra i due gruppi comparati Figura 3. Variazioni della densità minerale ossea osservate in pazienti trattati con calcitonina, etidronato e calcifediolo nmol/l 174 pg/ml Figura 4. Variazioni dei livelli di paratormone (PTH) osservate in pazienti trattati con calcifediolo e vitamina attribuibile alla supplementazione di calcifediolo sulla densità ossea, anche se è stato utilizzato un basso dosaggio di calcifediolo pari a 15 µg/die. Al contrario, in altri trials che hanno somministrato dosaggi più elevati sono emersi benefici significativi sulla densità ossea. Ad esempio, nello studio di Hahn e coll., che ha previsto una somministrazione giornaliera di 40 µg di calcifediolo, si è notato un significativo aumento della BMD. Risultati analoghi sono stati ottenuti in altri studi: in un trial su pazienti trapiantati che hanno ricevuto 800 µg di calcifediolo a settimana, quest ultimo è risultato più efficace sia della calcitonina che dell etidronato nel migliorare la BMD a livello lombare (Figura 3). Inoltre, nello studio di confronto sopra menzionato (Bischoff-Ferrari) la somministrazione di calcifediolo ha ottenuto una riduzione più rapida e consistente dei livelli di paratormone (PTH) rispetto alla vitamina (Figura 4). In questo stesso studio, il calcifediolo ha mostrato anche una maggiore efficacia in termini di funzione e performance muscolare rispetto alla vitamina ; in particolare, i pazienti trattati con calcifediolo hanno mostrato una probabilità 2,8 volte più elevata di migliorare o mantenere la funzione/forza degli arti inferiori rispetto ai pazienti trattati con vitamina. In aggiunta agli effetti positivi sulla forza muscolare, la somministrazione di calcifediolo ha ridotto significativamente la pressione arteriosa sistolica (Figura 5).

4 CORSO DI AGGIORNAMENTO E.C.M. Roma 26/01/2013 Pressione arteriosa sistolica (mmhg) Effetti del calcifediolo versus vitamina sulla pressione arteriosa mmhg Vitamina Calcifediolo In media -5,7 mmhg (p=0,002) Risultato indipendente da età, BMI e pressione arteriosa sistolica al basale Figura 5. Variazioni della pressione arteriosa sistolica osservate in pazienti trattati con calcifediolo e vitamina In contrasto con questi dati, i risultati preliminari di uno studio non ancora pubblicato, condotto dal gruppo della prof. Bischoff-Ferrari in una popolazione di pazienti pre-fragili con una caduta nell anno precedente all arruolamento, hanno mostrato un aumento del tasso di cadute nei pazienti trattati con dosaggi elevati di vitamina ( UI/mese) o con una combinazione di calcifediolo e vitamina ( UI di vitamina più 300 µg di calcifediolo al mese) rispetto ai pazienti trattati con una dose standard di vitamina ( UI/mese). Tuttavia, la strategia di combinazione si è dimostrata più efficace, in termini di probabilità, nel raggiungimento della soglia di 75 nmol/l a 12 mesi, anche se la probabilità di mantenere o migliorare la funzione muscolare è stata simile nei tre gruppi di trattamento. Il motivo di questa maggiore incidenza di cadute nei gruppi trattati con alte dosi mensili di vitamina o con il regime di combinazione non è chiaro, anche se è stato ipotizzato che l incremento dell attività fisica associato a queste due strategie di supplementazione potrebbe esporre il paziente a un rischio più alto di cadute. Per riassumere, il calcifediolo è 2-3 volte più potente della vitamina nell aumentare i livelli sierici di 25(OH)D, permette di ottenere una correzione rapida ed affidabile della carenza di vitamina D e presenta una relazione dose-risposta dipendente. I risultati dello studio della prof. Bischoff-Ferrari hanno mostrato che il calcifediolo è in grado di ridurre la pressione arteriosa sistolica e di migliorare la forza muscolare degli arti inferiori. Questi dati sono promettenti, ma sono necessari ulteriori studi per confermare tali effetti. In conclusione, tutti questi dati mettono in evidenza la necessità di condurre studi clinici più ampi, con dosi più elevate, con più endpoint sia ossei che muscolari e con dosaggi giornalieri o settimanali, piuttosto che mensili. Come ha ricordato la prof. Bischoff-Ferrari, ad oggi non esiste un trial che abbia confrontato dosi equivalenti di calcifediolo e di vitamina, soprattutto in termini di raggiungimento degli stessi target di livelli sierici di 25(OH)D.

5 Le argomentazioni riportate nel presente sono state acquisite durante gli eventi formativi ECM dal titolo Ruolo centrale del calcifediolo, 25(OH). Importanza dello status D vitaminico in ambito clinico, tenuti il: 14/04/2012 a Foggia (ECM N 26939) 20/04/2012 a Verona (ECM N 27149) 05/05/2012 a Perugia (ECM N 28901), tenuto il: 26/01/2013 a Roma (ECM N 49527) I contenuti didattici del presente report congressuale sono di proprietà dei rispettivi autori. Realizzazione: Eventi & Congressi Via A. Da Giussano, 61 A/B Roma - Tel. 06/ Via Romaldo, Salerno - Tel. 089/ Fax 089/ wwwdiapoeventi.it - info@diapoeventi.it