La GUARIGIONE. Sostituzione con tessuto vivente di una porzione di tessuto morta o perduta.

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1 La GUARIGIONE Sostituzione con tessuto vivente di una porzione di tessuto morta o perduta

2 La GUARIGIONE La sostituzione del tessuto perduto può avvenire tramite due meccanismi: Rigenerazione = sostituzione del tessuto perduto con un tessuto uguale al precedente Riparazione o reintegrazione connettivale = sostituzione del tessuto perduto con tessuto di granulazione che, nel tempo, evolve in cicatrice.

3 Tessuti labili Tutti gli epiteli di rivestimento = epitelio cutaneo e epiteli delle mucose Il tessuto emopoietico La linea germinale maschile Tessuti perenni (o funzionalmente tali) Neuroni del S.N.C. Cellule muscolari cardiache Linea germinale femminile

4 Tessuti/cellule stabili Quasi tutti i tessuti ghiandolari, come il fegato, i tuboli renali, la corteccia surrenale, ecc. Le cellule dei tessuti connettivi: fibroblasti, osteociti, condrociti L endotelio vascolare Le cellule muscolari lisce Le fibre muscolari scheletriche. All atto pratico, però, questo tessuto si comporta spesso come tessuto perenne

5 Nel processo di riparazione o reitegrazione connettivale si riconoscono schematicamente tre fasi: Fase di infiammazione post-traumatica Fase di demolizione/rimozione Invasione da parte del tessuto di granulazione (organizzazione) Stadio della vascolarizzazione Stadio della devascolarizzazione cicatrizzazione

6 L organizzazione si verifica soprattutto nelle seguenti situazioni: Nell infiammazione Nella guarigione delle ferite In un infarto o altri tipi di necrosi In un trombo

7 + condizioni aggravanti Es.: ischemia ORGANIZZAZIONE = Sostituzione connettivale

8 La GUARIGIONE della FERITA CUTANEA è un buon prototipo per lo studio dei processi di guarigione

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17 Il passaggio dal tessuto di granulazione neoprodotto al tessuto maturo della cicatrice è un processo lungo che comprende: Progressiva devascolarizzazione Riassorbimento dell edema Rimodellamento del collageno e stabilizzazione del collageno nelle fibrille. Durante la maturazione il collageno di tipo III è gradualmente sostituito dal collageno di tipo I fino a ristabilire il normale rapporto dei tessuti adulti (I:III, 85:15%). Per quanto concerne il collageno la riparazione si può considerare una ricapitolazione dell ontogenesi.

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24 Complicazioni nella guarigione delle ferite Deiscenza della ferita Cicatrici ipertrofiche e cheloidi Retrazione cicatriziale Altre: cicatrici dolorose, cicatrici deboli, impianto di cisti, ecc.

25 Fattori che influenzano la guarigione Fattori locali, quali: Apporto ematico Infezioni Mobilizzazione Materiale estraneo Radiazioni ionizzanti Fattori generali, quali: Carenza di vitamina C Carenza di aminoacidi Eccesso di glucocorticoidi diabete

26 PDGF = Platelet Derived Growth Factor Il PDGF è il principale mitogeno per cellule di origine mesenchimale, quali fibroblasti, cellule della muscolatura liscia, cellule gliali. Induce il differenziamento dei fibroblasti in miofibroblasti. È chemiotattico per fibroblasti e cellule della muscolatura liscia. Principali fonti: piastrine (contenuto nei granuli α), macrofagi attivati, cellule endoteliali, cellule della muscolatura liscia, astrociti di tipi 1.

27 Famiglia degli Epidermal Growth Factors (EGFs) Comprende numerosi membri, tra cui i più noti sono l EGF stesso e il TGF-α (Transforming Growth Factor-α). Sono prodotti da epiteli di rivestimento e ghiandolari. Presenti anche nelle piastrine; possono essere prodotti anche da macrofagi e fibroblasti. Inducono la proliferazione di cellule epiteliali. Si ritiene che, agendo con meccanismo autocrino, svolgano un ruolo fondamentale nel processo di riepitelizzazione. Inducono anche proliferazione di cellule endoteliali.

28 TGF-β (Transforming Growth Factor-β) Famiglia di proteine omologhe. TGF-β 1 è il più noto. Il suo ruolo nel processo di guarigione è controverso: studi in vivo dimostrano che la sua espressione è necessaria per una corretta riepitelizzazione, neovascolarizzazione e cicatrizzazione. Studi in vitro dimostrano invece che può stimolare o inibire la proliferazione di cheratinociti e fibroblasti a seconda della sua concentrazione e della presenza di altri fattori di crescita. Contribuisce inoltre al differenziamento dei fibroblasti in miofibroblasti ed alla sintesi e deposizione del collagene. Si ritiene che sia uno dei principali regolatori del processo di cicatrizzazione.

29 HGF/SF (Hepatocyte Growth Factor/Scatter Factor) Fu indipendentemente scoperto per essere in grado di indurre proliferazione di epatociti e dissociazione (scatter) di cellule epiteliali. Viene prodotto da diversi tipi di cellule mesenchimali. Ha quindi un ruolo nelle prime fasi del processo di riepitelizzazione, durante il quale i cheratinociti al margine della lesione devono dissociarsi e migrare per colonizzare l area denudata della ferita. È anche in grado di indurre migrazione e proliferazione di cellule endoteliali.

30 Famiglia degli FGFs (Fibroblast Growth Factors) La maggior parte degli FGFs induce proliferazione di un largo spettro di tipi cellulari (compresi fibroblasti e cellule endoteliali), con la sola eccezione di FGF7 che mostra una certa specificità per le cellule epiteliali. L espressione di FGF7 è enormemente aumentata nei cheratinociti dopo lesione epidermica. Gli FGFs, prodotti da numerosi tipi di cellule, raggiungono il massimo picco di concentrazione in concomitanza della formazione del tessuto di granulazione. FGF2, in particolare,esercita una forte attività angiogenetica in vivo.

31 VASCULOGENESI Formazione di vasi durante la vita embrionale da precursore: angioblasto. ANGIOGENESI Vasi preesistenti generano nuovi vasi. Esempio: nei processi di guarigione nella proliferazione dell endometrio nella crescita tumorale

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34 Tratto gastro-intestinale Casi più comuni in cui interviene il processo di guarigione: Anastomosi operatorie dopo resezione (analogia con la guarigione per prima intenzione delle ferite cutanee). Epitelio ghiandolare parzialmente danneggiato dalle sostanze citotossiche usate nella chemioterapia dei tumori o da radiazioni ionizzanti usate nella radioterapia. Erosioni superficiali o processi ulcerativi (ulcera peptica).

35 Tratto gastrointestinale La velocità di riparazione del tessuto connettivo determina la resistenza delle anastomosi gastrointestinali. La velocità di rigenerazione dell epitelio è determinante per la ricostruzione della mucosa in aree intestinali denudate per processi ulcerativi o in seguito al trattamento con chemioterapici o con radiazioni ionizzanti.

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39 FEGATO Casi più comuni in cui interviene il processo di guarigione: Epatectomia, resezione chirurgica. Necrosi tossiche o infettive (acute e croniche). Es.: alcolismo cronico, epatiti virali.

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41 Dopo epatectomia parziale, prime divisioni cellulari: Epatociti periportali: 16 ore Epatociti centrolobulari: 48 ore Entro 3 giorni si formano clusters di cellule; in 10 giorni si ha il ripristino della normale Architettura.

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43 Fattori di crescita sicuramente importanti nella rigenerazione epatica EGF ghiandole salivari meccanismo endocrino. Nel topo l asportazione delle salivari ritarda di 24 ore il picco della sintesi del DNA. TGFα meccanismo autocrino. Aumento transitorio di espressione coincidente con la sintesi del DNA. HGF meccanismo paracrino e endocrino. E il più potente mitogeno epatico. E prodotto da vari tipi di cellule mesenchimali in tutto il corpo; nel fegato dalle cellule di Ito, dalle cellule di Kupffer e dalle cellule endoteliali. I livelli ematici aumentano improvvisamente 4-6 ore dopo epatectomia. Però: gli epatociti quiescienti in vivo hanno una bassa sensibilità ai suddetti fattori. Ci vuole un evento abilitante. Es.: epatectomia del 30%.

44 La CIRROSI EPATICA è tra le 10 maggiori cause di morte nel mondo occidentale. E lo stadio finale di molte malattie croniche epatiche, tra cui: Alcolismo cronico Epatiti virali Malattie biliari Emocromatosi primaria altre

45 CARATTERISTICHE: CIRROSI EPATICA Presenza di setti fibrosi in forma varia (da tralci fibrosi a grossolane cicatrici) che rimpiazzano la tipica architettura lobulare. Noduli di parenchima epatico creati dai processi di rigenerazione. Variano da piccoli (pochi mm di diametro, micronoduli) a grandi (alcuni cm, macronoduli). Le suddette alterazioni sono diffuse a tutto l organismo e comportano la distruzione della tipica architettura del fegato. Riorganizzazione dell architettura vascolare con formazione di connessioni anomale.

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51 Complicanze della retrazione cicatriziale Imponenti processi di guarigione possono di per sé generare nuove ed importanti lesioni patologiche. Esempi di ciò sono: La comparsa di STENOSI e ADERENZE riscontrabili nel tratto gastrointestinale in seguito ad irradiazione; L IPERTENSIONE PORTALE che segue la cirrosi epatica; L INSUFFICIENZA e la STENOSI delle valvole cardiache.