Dott.ssa ELENA MARCELLO Curriculum Vitae et studiorum Università degli Studi di Milano

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1 Curriculum Vitae et studiorum Università degli Studi di Milano Posizione Accademica: Ricercatore a tempo determinato, settore BIO/14-Farmacologia, 05/G1-Farmacologia, Farmacologia Clinica e Farmacognosia, Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano. Area di Ricerca: Neurofarmacologia CURRICULUM DEGLI STUDI 2001 Consegue la Laurea in Biotecnologie Farmaceutiche discutendo la tesi dal titolo: Identificazione di una nuova forma di splicing alternativo di β-site APP cleaving enzyme (BACE), un enzima coinvolto nella patogenesi della malattia di Alzheimer. Votazione conseguita 110/110 e lode Consegue il Master Universitario in Tecnologie avanzate applicate alle patologie neurodegenerative presso l Università degli Studi di Milano Dottorato di ricerca in Scienze farmacotossicologiche, farmacognostiche e biotecnologie farmacologiche dell'università degli Studi di Milano, XVIII ciclo Vincitrice di una Borsa di ricerca della Società Italiana di Farmacologia. Settembre-ottobre 2006 Attività di ricerca presso Netherlands Institute for Neuroscience, Amsterdam, laboratorio Prof.ssa Elly Hol Vincitrice del Kemali Prize per perfezionamento all estero Post Doc presso Centro de Investigacion Medica Aplicada (CIMA), Pamplona, Spagna, laboratorio Prof. Isabel Perez Otano.

2 Ottobre 2011 Febbraio 2012 Marie Curie fellow presso Cis Bio International (Francia) nell ambito del progetto europeo cpads (cell permeable peptides as drug delivery system: a way towards innovative therapeutic strategies for neurodegeneration) CURRICULUM PROFESSIONALE Borsa di studio per giovani promettenti, Dipartimento Scienze Farmacologiche, Università degli Studi di Milano Assegnista di Ricerca, Dipartimento Scienze Farmacologiche, Università degli Studi di Milano. Agosto 2007 Ottobre 2007 Contratto di Collaborazione. Novembre 2007 Assegno di Ricerca biennale finanziato dall Università degli Studi di Milano Novembre 2009 Ottobre 2011 Febbraio 2012 Rinnovo con menzione d onore dell Assegno di Ricerca biennale finanziato dall Università degli Studi di Milano. Marie Curie fellow presso Cis Bio International (Francia) nell ambito del progetto europeo cpads (cell permeable peptides as drug delivery system: a way towards innovative therapeutic strategies for neurodegeneration). Aprile 2012 Settembre 2012 Assegno di Ricerca, Dipartimento Scienze Farmacologiche, Università degli Studi di Milano. Ottobre presente Ricercatore a tempo determinato, settore BIO/14-Farmacologia, 05/G1-Farmacologia, Farmacologia Clinica e Farmacognosia, Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano. PREMI 2002 Premio Giovani ITINAD, Italian interdisciplinary network on Alzheimer Disease Vincitrice del Kemali Prize per perfezionamento all estero. 2

3 BORSE DI STUDIO 2004 Travel grant per EURESCO CONFERENCE on Neural Mechanisms of Learning and Memory, Obernai, Francia, maggio Travel grant per Molecular mechanism of neurodegeneration, Dublino, Irlanda, marzo Borsa della Societa Italiana di Farmacologia per soggiorno di studio e ricerca presso Netherlands Institute for Neuroscience, Amsterdam, Olanda Travel grant per il XII Congresso nazionale della Società Italiana di Neuroscienze, Verona, settembre FENS/IBRO WERC Travel Grant per 6 th FENS Forum 2008 a Ginevra (16-18 luglio, 2008) Alzheimer s Association Travel Grant per 12 th International Conference on Alzheimer s Disease (ICAD) a Vienna (11-16 luglio 2009) 2014 Travel grant per Alzheimer's Association International Conference, Copenhagen, luglio FINANZIAMENTI 1/7/ /6/2016 Bright Focus Foundation Research Fellowship Grant: $ (PI) 1/3/ /2/2016 Alzheimer Association - New Investigator Research Grant Grant: $ (PI) 1/2/ /1/2016 Fondazione Veronesi Grant: euro (PI) 1/12/ /11/2015 Ministero della Salute, Young Researcher grant, Grant: euro (partner) 3

4 BREVETTI Inventore nella domanda di brevetto europeo EP (ADAM10 inhibition to treat Fragile X syndrome), del 11/12/13. PUBBLICAZIONI SU RIVISTE INTERNAZIONALI CON REVISORE CON IMPACT FACTOR 1. Colciaghi F, Borroni B, Pastorino L, Marcello E, Zimmermann M, Cattabeni F, Padovani A, Di Luca M. α-secretase ADAM 10 as well as αapps is reduced in platelets and CSF of Alzheimer Disease patients. Molecular Medicine 2002 Feb;8(2): Colciaghi F, Marcello E, Borroni B, Zimmermann M, Caltagirone C, Cattabeni F, Padovani A, Di Luca M Platelet APP, ADAM10 and BACE alterations in the early stages of Alzheimer Disease. Neurology 2004 Feb 10; 62(3): Borroni B, Colciaghi F, Archetti S, Marcello E, Caimi L, Di Luca M, Padovani A. Predicting cognitive decline in Alzheimer disease. Role of platelet amyloid precursor protein. Alzheimer Dis Assoc Disord 2004 Jan-Mar;18(1): Zimmermann M, Gardoni F, Marcello E, Colciaghi F, Borroni B, Padovani A, Cattabeni F, Di Luca M Acetylcholinesterase inhibitors increase ADAM10 activity by promoting its trafficking in neuroblastoma cell lines. J Neurochem 2004 Sep; 90(6): Di Luca M, Grossi E, Borroni B, Zimmermann M, Marcello E, Colciaghi F, Gardoni F, Intraligi M, Padovani A, Buscema M Artificial neural networks allow the use of simultaneous measurements of Alzheimer disease markers for early detection of the disease. J Transl Med 2005 Jul 27; 3:30 6. Mauceri D, Gardoni F, Marcello E, Di Luca M Dual role of CaMKII-dependent SAP97 phosphorylation in mediating trafficking and insertion of NMDA receptor subunit NR2A. J Neurochem 2007 Feb;100(4): Marcello E, Gardoni F, Mauceri D, Romorini S, Jeromin A, Epis R, Borroni B, Cattabeni F, Sala C, Padovani A, Di Luca M Synapse-Associated Protein-97 Mediates α-secretase ADAM10 Trafficking and Promotes its Activity J Neurosci February 14, 2007, 27(7): Gardoni F, Mauceri D, Marcello E, Sala C, Di Luca M and Jeromin A SAP97 directs the localization of KV4.2 to spines in hippocampal neurons: Regulation by CaMKII 4

5 J Biol Chem 2007 Sep 28;282(39): Epis R, Marcello E, Gardoni F, Longhi A, Calvani M, Iannuccelli M, Cattabeni F, Canonico PL, Di Luca M Modulatory effect of acetyl-l-carnitine on amyloid precursor protein metabolism in hippocampal neurons. Eur J Pharmacol 2008 Nov 12;597(1-3): Muñoz A, Li Q, Gardoni F, Marcello E, Qin C, Carlsson T, Kirik D, Di Luca M, Björklund A, Bezard E, Carta M Combined 5-HT1A and 5-HT1B receptor agonists for the treatment of L- DOPA-induced dyskinesia. Brain 2008 Dec;131(Pt 12): Marcello E, Gardoni F, Di Luca M, Perez-Otano I An arginine stretch limits ADAM10 exit from the endoplasmic reticulum J Biol Chem 2010 Apr 2; 285(14): Epis R, Marcello E, Gardoni F, Vastagh C, Malinverno M, Balducci C, Colombo A, Borroni B, Vara H, Dell'Agli M, Cattabeni F, Giustetto M, Borsello T, Forloni G, Padovani A, Di Luca M Blocking ADAM10 synaptic trafficking generates a model of sporadic Alzheimer's disease. Brain 2010 Nov;133(11): Malinverno M, Carta M, Epis R, Marcello E, Verpelli C, Cattabeni F, Sala C, Mulle C, Di Luca M, Gardoni F Synaptic localization and activity of ADAM10 regulate excitatory synapses through N-cadherin cleavage. J Neurosci 2010 Dec 1;30(48): Marcello E, Epis R, Saraceno C, Gardoni F, Borroni B, Cattabeni F, Padovani A, Di Luca M SAP97-mediated local trafficking is altered in Alzheimer disease patients' hippocampus. Neurobiol Aging Feb;33(2):422.e1-422.e Gardoni F, Saraceno C, Malinverno M, Marcello E, Verpelli C, Sala C, Di Luca M. The neuropeptide PACAP38 induces dendritic spine remodeling through ADAM10/N-Cadherin signaling pathway. J Cell Sci Mar 15; 125(Pt 6): Grolla AA, Fakhfouri G, Balzaretti G, Marcello E, Gardoni F, Canonico PL, Diluca M, Genazzani AA, Lim D. Aβ leads to Ca(2+) signaling alterations and transcriptional changes in glial cells. Neurobiol Aging Feb;34(2): Marcello E, Saraceno C, Musardo S, Vara H, de la Fuente AG, Pelucchi S, Di Marino D, Borroni B, Tramontano A, Pérez-Otaño I, Padovani A, Giustetto M, Gardoni F, Di Luca M. 5

6 Endocytosis of synaptic ADAM10 in neuronal plasticity and Alzheimer's disease. J Clin Invest Jun 3;123(6): REVIEW SU RIVISTE INTERNAZIONALI CON REVISORE CON IMPACT FACTOR 18. Marcello E, Epis R, Gardoni F, Di Luca M The amyloid cascade: the old and the new. J Nutr Health Aging Jan;12(1):58S-60S. 19. Marcello E, Epis R, Di Luca M Amyloid flirting with synaptic failure: Towards a comprehensive view of Alzheimer's disease pathogenesis. Eur J Pharmacol 2008 May 6;585(1): Gardoni F, Marcello E, Di Luca M. PSD-MAGUK proteins and their role in central nervous system disorders Neuroscience Jan 12;158(1): Epis R, Gardoni F, Marcello E, Genazzani A, Canonico PL, Di Luca M Searching for new animal models of Alzheimer s disease. Eur J Pharmacol Jan 10;626(1): Epub 2009 Oct Borroni B, Agosti C, Marcello E, Di Luca M, Padovani A Blood cell markers in Alzheimer Disease: Amyloid Precursor Protein form ratio in platelets. Exp Gerontol 2010 Jan; 45(1): Epis R, Marcello E, Gardoni F, Di Luca M Alpha, beta-and gamma-secretases in alzheimer's disease. Front Biosci (Schol Ed) Jan 1;4: Marcello E, Epis R, Saraceno C, Di Luca M. Synaptic dysfunction in Alzheimer's disease. Adv Exp Med Biol. 2012;970: Saraceno C, Musardo S, Marcello E, Pelucchi S, Di Luca M. Modeling Alzheimer's disease: from past to future. Front Pharmacol Jun 19;4: Musardo S, Saraceno C, Pelucchi S, Trafficking in neurons: Searching for new targets for Alzheimer's disease future therapies. Eur J Pharmacol Jul 23. [Epub ahead of print] 27. Musardo S, Marcello E, Gardoni F, Di Luca M. ADAM10 in Synaptic Physiology and Pathology. Neurodegener Dis Sep 4 6

7 CAPITOLI SU LIBRI Marcello E, Borroni B, Gardoni F, Padovani A, Di Luca M Molecular pathogenesis of Alzheimer Disease in human peripheral cells: platelets show it all! Alzheimer: 100 Years and beyond 2006 ARTICOLI DIVULGATIVI Polli F.,, Di Luca M. Aspetti molecolari innovativi nella terapia con anticolinesterasici Giornale di Neuropsichiatria Geriatrica, Borroni B., Epis R., Padovani A., Di Luca M. Marcatori biologici per la diagnosi precoce della Malattia di Alzheimer. Giornale di Neuropsichiatria Geriatrica., Foglia C., Colciaghi F., Di Luca M. Nuovi aspetti sui meccanismi molecolari di patogenesi della malattia di Alzheimer. Corso di Perfezionamento in La malattia di Alzheimer e le demenze. Università degli studi di Roma Tor Vergata, Facoltà di Medicina e Chirurgia, a.a 2000/2001 MONOGRAFIE Barbara Borroni, Monica Di Luca, Fabrizio Gardoni, Elena Marcello e Alessandro Padovani - Malattia di Alzheimer: aspetti innovativi dalla patogenesi alla clinica, Critical Medicine Publishing s.r.l., Roma 2007 SEMINARI SU INVITO European Synapse Summer School, Bordeaux, Francia, Settembre 2011 Alzheimer disease pathogenesis: from amyloid cascade to synaptic failure COMUNICAZIONI ORALI A CONGRESSI NAZIONALI E INTERNAZIONALI Alzheimer's Association International Conference, Copenhagen, Luglio 2014 Development of innovative tools for Alzheimer Disease therapy 13th International Geneva/Springfield Symposium on Advances in Alzheimer therapy, Ginevra, Marzo 2014 Is ADAM-10 a valid target for Alzheimer therapy? 7

8 36 Congresso nazionale della Società Italiana di Farmacologia, Torino, Ottobre 2013 ADAM10 at the synapses: new perspectives on Alzheimer disease pathogenesis 8 th FENS FORUM OF NEUROSCIENCE, Barcellona, Spagna, Luglio 2012 ADAM10 at the synapses: new perspectives on Alzheimer disease pathogenesis XIV Congresso nazionale della Società Italiana di Neuroscienze, Catania, Aprile 2012 The glutamatergic synapse in Alzheimer s disease ISN satellite meeting The Synapse from physiology to pathology, Stresa, Settembre 2011 ADAM10: a role in plasticity 35 Congresso nazionale della Società Italiana di Farmacologia, Bologna, Settembre 2011 The glutamatergic synapse in Alzheimer s disease XIII Congresso nazionale della Società Italiana di Neuroscienze, Milano, Ottobre 2009 Platelets: an opportunity for molecular pathogenic studies and search for biomarkers 34 Congresso nazionale della Società Italiana di Farmacologia Rimini, Ottobre 2009 Merging amyloid-beta cascade and activity-dependent plasticity in hippocampus: a possible role for ADAM10, Gardoni F., Vara-Rivera H., Epis R., Cattabeni F., Giustetto M., Perez-Otaño I., Di Luca M. 34 Congresso nazionale della Società Italiana di Farmacologia, Rimini, Ottobre 2009 ADAM10/SAP97 association is defective in Alzheimer disease patients hippocampus, Epis R., Gardoni F., Saraceno C., Cattabeni F., Borroni B., Padovani A., Di Luca M. XI ITINAD Annual Meeting-Italian Interdisciplinary Network on Alzheimer Disease, Olbia, Ottobre 2007 Merging amyloid-beta cascade and activity-dependent plasticity in hippocampus: a possible role for ADAM10 8

9 IV Convegno Meccanismi Molecolari in Neuroscienze, Milano, Giugno 2004 Molecular interactors influencing APP metabolism, Gardoni F., Riccioni L., Mauceri D., Zimmermann M., Cattabeni F., Di Luca M. X Congresso nazionale della Società Italiana di Neuroscienze Pisa, Settembre 2003 Proteina Precursore dell Amiloide: trafficking, metabolismo e ruolo nella patogenesi della malattia di Alzheimer, Colciaghi F., Borroni B., Zimmermann M., Cattabeni F., Padovani A., Di Luca M. La Dott.ssa Elena Marcello ha presentato 35 poster a congressi nazionali ed internazionali. ORGANIZZAZIONE EVENTI Membro del Comitato Organizzatore del primo Workshop scientifico Marie Skłodowska-- Curie Actions, "In and Out of Active Brains: GO and Bring your Brain Back", 23 maggio 2014, Dipartimento Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano. ATTIVITA SCIENTIFICA Il lavoro sperimentale condotto dalla Dr.ssa Marcello si colloca nell ambito dello studio della patogenesi molecolare della malattia di Alzheimer, con lo scopo primario di identificare e caratterizzare nuovi possibili bersagli farmacologici per la demenza di Alzheimer. In particolare si possono dividere gli studi effettuati nelle seguenti fasi: - Identificazione marker biologici della malattia di Alzheimer in piastrine. Obiettivo principale di questa fase della ricerca è stato quello di studiare l alterazione degli elementi chiave della cascata dell amiloide, processo direttamente coinvolto nella patogenesi, in piastrine di pazienti Alzheimer. I risultati ottenuti hanno dimostrato alterazioni specifiche di queste proteine chiave in piastrine di pazienti Alzheimer nelle fasi precoci della malattia. In particolare è stata osservata una riduzione dell enzima ADAM10, la cui attività previene la patogenetica produzione di peptide β- amiloide (ad esempio pubblicazioni: 1, 2, 3, 5). - Studio dei meccanismi molecolari in grado di regolare il trafficking alla sinapsi di α-secretasi ADAM10. Alla luce dei dati ottenuti ex-vivo, gli studi seguenti sono stati condotti in sistemi in vitro, in colture neuronali, per identificare un elemento in grado di correlare i meccanismi patogenetici primari e secondari della malattia, in altre parole la cascata dell amiloide e la perdita di funzionalità della sinapsi glutammatergica. E stata caratterizzata l interazione tra SAP97, proteina coinvolta nel trafficking di proteine nella sinapsi eccitatoria, e ADAM10, il protagonista della via non-amiloidogenica. L associazione di ADAM10 a SAP97 regola il trafficking dell enzima e la sua attività in sinapsi, e quindi il rilascio di 9

10 peptide β-amiloide. Inoltre, è anche stata identificata una sequenza nella coda C-terminale di ADAM10 responsabile della ritenzione nel reticolo endoplasmatico e della regolazione della sua espressione in membrana (ad esempio pubblicazioni: 7, 9, 11). - Ruolo del complesso ADAM10/SAP97 nella patogenesi della malattia di Alzheimer. L analisi di reperti autoptici di cervello di pazienti Alzheimer ha dimostrato che sia i livelli sinaptici di ADAM10 che l interazione ADAM10/SAP97 sono ridotti nell ippocampo di pazienti in fasi iniziali della patologia, i.e. Braak 4. Per sostenere l ipotesi di un coinvolgimento del trafficking di ADAM10 nella patogenesi, è stato dimostrato che la riduzione dei livelli del complesso ADAM10/SAP97, mediante un peptide cellpermeable, è sufficiente ad aumentare i livelli di amiloide e a riprodurre le fasi iniziali di malattia di Alzheimer sporadica. Questi risultati hanno portato non solo alla creazione di un innovativo modello di Alzheimer nontransgenico, ma hanno anche confermato l ipotesi che il trafficking di ADAM10 possa essere considerato un target strategico per lo sviluppo di terapie disease-modifying (ad esempio pubblicazioni: 12, 14). ATTIVITA DIDATTICA Collaborazione didattica per l insegnamento Biotecnologie Farmacologiche II, Laurea Magistrale in Biotecnologie, serie di seminari su Farmaci antivirali Collaborazione didattica per l insegnamento Biotecnologie I, corso di laurea in Tossicologia dell Ambiente, serie di seminari su Sintesi proteica e Bioinformatica ad oggi Collaborazione didattica per l insegnamento Farmacologia, corso di laurea in Tossicologia dell Ambiente, serie di seminari su Recettori intracellulari, Farmaci antiinfiammatori non steroidei, Farmaci antivirali, Malattia di Alzheimer Docenza nel corso Valutazione e sviluppo della rete integrata lombarda per la malattia di Alzheimer organizzato da Istituto Regionale lombardo di Formazione per l amministrazione pubblica per operatori medici e per responsabili Docenza nel corso di aggiornamento obbligatorio accreditato ECM La malattia di Alzheimer: ruolo e strumenti per l attività del MMG nella diagnosi, cura e assistenza dei soggetti affetti da demenza rivolto ai medici di medicina generale e organizzato dalla Azienda Sanitaria Locale di Mantova ad oggi Membro di commissioni di esami della Facoltà di Farmacia, come cultore della materia per il seguente insegnamento: - Farmacologia I e II (corso di laurea in scienza e sicurezza chimico-tossicologica dell ambiente), Prof.ssa M. Di Luca 10

11 a.a. 2012/2013 Docente per il seguente insegnamento: - Farmacologia e tossicologia cellulare (modulo di farmacologia della trasduzione del segnale: meccanismi molecolari e cellulari), corso di laurea triennale in Biotecnologie Farmaceutiche a.a. 2013/2014 Docente per il seguente insegnamento: - Fitofarmacia (modulo di attività terapeutica delle piante), corso di laurea in Farmacia. SUPERVISIONE TESI 2004-oggi Correlatore di 6 tesi sperimentali e 2 tesi compilative della Facoltà di Scienze del Farmaco, Università di Milano 11