Safety/Efficacy del vaccino bivalente contro l HPV 16 /18: risultati dello studio PATRICIA

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1 Safety/Efficacy del vaccino bivalente contro l HPV 16 /18: risultati dello studio PATRICIA Il cancro della cervice uterina è la seconda causa più comune di tumore maligno nelle donne e, generalmente, affligge sia donne giovani che adulte. L associazione tra HPV e cancro alla cervice è unica; il rischio relativo (RR) di tale neoplasia dopo l infezione da HPV, come indicato da diversi case reports, è la causa più importante ad oggi identificata. Ciò ha fornito un imput per la ricerca nella vaccinazione contro i più comuni tipi di HPV associati alla malattia- HPV 16 e 18. Si è infatti visto come HPV 16 e 18 causino il 70% e più di casi di tumore alla cervice uterina. Gli studi hanno fornito evidenze importanti che i vaccini contro l HPV (sia come vaccino bivalente o tetravalente) prevengono circa il 90% dell incidenza e persistenza di infezione. Nelle nazioni che hanno avviato programmi di screening con Pap-test si è assistito nelle ultime decadi a un importante decremento dell incidenza di questa neoplasia (1,2). Valuteremo i risultati dello studio PATRICIA in termini di sicurezza, immunogenicità, efficacia del vaccino bivalente (HPV-16/18). Per la ricerca abbiamo utilizzato le parole chiave: Papilloma, vaccine, randomized clinical trial. HPV in breve Tutt oggi si conoscono 120 genotipi del virus che infettano l uomo e di questi i genotipi virali ad alto rischio di sviluppare cancro alla cervice uterina sono HPV 16 e 18. L infezione da HPV è molto frequente nelle donne sessualmente attive (il 75% si infetta nel corso della vita),con picchi di incidenza tra i anni (3). Sappiamo che nel 70-90% delle infezioni è transitoria, in quanto il virus viene eliminato dal sistema immunitario prima di dar luogo all effetto patogeno. Invece, la sua persistenza è la causa dell aumento di probabilità dell evoluzione dell infezione virale a tumore. Ciò si esplica, dapprima come lesioni precancerose, che possono progredire ed in questo entrano in gioco altri fattori quali: elevato numero di partner sessuali fumo di sigaretta uso a lungo termine di contraccettivi orali co-infezioni di malattie veneree (3,6).

2 Occorrono circa 5 anni perché si passi da infezione a insorgenza precancerosa, da qui l importanza dello screening, anche se ancora in Italia l adesione resta bassa (38%), se confrontata con i livelli raccomandati dalle Linee guida europee e dalla Commissione oncologica nazionale (85% del target). Esistono poi importanti variazioni geografiche di adesione (46% al Nord, 36% al Centro, 24% al Sud)(4). Attualmente sono stati formulati vaccini sia bivalente per HPV 16 e 18 (Cervarix della GlaxoSmithKline), vaccino tetravalente per Hpv 6, 11 (a basso rischio), 16 e 18 (ad alto rischio) Gardasil della Merck. Entrambi i vaccini vengono somministrati in 3 dosi (a 0,1 e 6 mesi e 0, 2, 6 mesi rispettivamente). STUDIO : PATRICIA Il primo studio che valuteremo prende il nome di PATRICIA ( PApilloma TRIal contro Cancro In giovani Adulte). Lo studio ha reclutato donne tra i anni provenienti da 14 Paesi, nel periodo che va dal Maggio 2004 a Giugno 2005, che non avevano avuto rapporti sessuali. Disegno dello studio Si trattava di uno studio doppio-cieco e randomizzato e caso-controllo. Il controllo era effettuato con il vaccino contro l epatite A. Entrambi i vaccini, all aspetto erano identici (stessa dose di somministrazione, stessa formulazione), ciò per garantire il criterio del doppio-cieco. Ogni paziente veniva prima sottoposto a visita citologica della cervice uterina al mese 0 e 12. Il metodo usato per valutare l infezione da HPV-16 o HPV-18 era la PCR. I casi più rappresentativi di infezione da HPV 16/18 erano utilizzati come controlli positivi. Scopo Obiettivo primario dello studio era valutare l efficacia del vaccino bivalente contro CIN2+ (carcinoma intraepiteliale della cervice uterina di grado 2) associato ad infezione HPV 16/18 in donne sieronegative e con DNA negativo in seguito alla somministrazione del vaccino al mese 0. Qui di seguito elenchiamo le caratteristiche dello studio (5):

3 18729 pazienti arruolati 85 esclusi: 21 per incompletezza dei dati 64 per dose somministrata non valutata 9313 pz HPV 16/18 L1 VLP AS totale vaccinati nella coorte 9325 pz controlli 2340 esclusi: 51 dimenticata da dose di vaccino somministrata 10 database di randomizzazione rotto 818 dose-vaccino somministrata non in accordo al protocollo 3 donne con storia di vaccinazione contro epatite A 9 violazioni di protocollo 1 somministrazione di una dose dimenticata dal protocollo 51 condizioni mediche prioritarie dimenticate 806 donne con HPV16 e HPV 18 durante lo studio 177 non compliance del paziente con la dose-vaccino da somministrare 374 non compliance con il campione di sangue fissato per le valutazioni 40 dati sierologici essenziali mancanti 119 esclusi dalla coorte di vaccinazione per efficacia: 88 donne con alto grado di lesione all esame citologico 31 donne con risultati citologici mancanti 2676 esclusi: 66 dimenticata da dose di vaccino somministrata 11 database di randomizzazione rotto 787 dose-vaccino somministrata non in accordo al protocollo 1 donne con storia di vaccinazione contro epatite A 8 violazioni di protocollo 6 somministrazione di una dose dimenticata dal protocollo 62 condizioni mediche prioritarie dimenticate 1140 donne con HPV16 e HPV 18 durante lo studio 200 non compliance del paziente con la dose-vaccino da somministrare 344 non compliance con il campione di sangue fissato per le valutazioni 5884 donne non pianificate per essere testate 5643 donne non pianificate per essere testate 1095 conformi al protocollo 1006 conformi al protocollo 9258 HPV 16/18 L1 AS totale dei vaccinati 9267 controlli totale Analisi primaria (n=7788): efficacia contro HPV 16/18 nel CIN donne escluse dall analisi: 671 donne che non sono negative al DNA test e sieronegative per almeno 1 tipo di HPV 19 o 18 al mese donne che sono negative al DNA test e ad almeno 1 tipo di HPV al mese 0 senza follow-up Analisi primaria (n=7838): efficacia contro HPV 16/18 nel CIN donne escluse dall analisi: 599 donne che non sono negative al DNA test e sieronegative per almeno 1 tipo di HPV 19 o 18 al mese donne che sono negative al DNA test e ad almeno 1 tipo di HPV al mese 0 senza follow-up

4 L associazione di infezione da HPV 16/18 era basata sulla rilevazione del DNA nella lesione sospetta. Obiettivo secondario, invece, includeva l efficacia contro CIN1+(CIN1 e CIN 2+) associato ad HPV 16/18, l efficacia contro l infezione persistente da HPV 16/18 ( al 6 e 12 mese) o ad altri sierotipi oncogenici del virus (a 6 mesi), e la valutazione dell immunogenicità e della sicurezza. Sono stati raccolti campioni di sangue al mese 0 e al mese 7 per valutare la risposta immunitaria indotta dal vaccino all HPV 16 o HPV 18. In un altro sottoinsieme di donne vaccinate, la valutazione era fatta anche al mese 6 e 12. A 6 mesi, infezione persistente con HPV 16/18 Gruppo N Efficacia vaccino P Tipo 16/ % (70.4 a 87.4) Tipo % (73.5 a 91.1) Tipo % (49.1 a 8.8) A 6 mesi, infezione persistente con virus HPV oncogeni Tipo 45 Tipo 31 Tipo 33 Tipo 52 Tipo58 HPV oncogeni % (2.6 a 85.2) 36.1% (0.5 a 59.5) 36.5% (9.9 a 64.0) 31.6 % (3.5 a 51.9) % (-132 a 24.7) 21.9 % (10.7 a 31.7) A 12 mesi, infezione persistente con HPV 16/18 Tipo 16/ % (47.7 a 90.2)

5 Tipo %(48.3 a 93.8) Tipo % (-32.6 a 94.0) A 12 mesi, infezione persistente con HPV tipo oncogeni Tipo 45 Tipo 31 Tipo 33 Tipo 52 Tipo58 HPV oncogeni % ( a 95.4) 10.8% ( a 63.6) 45.1 % (-91.8 a 6.5) 46.5 % (-12.3 a 5.8) -1.1% ( a 8.4) 38.2 % (18.0 a 53.7) Tab 1.1. Efficacia del vaccino contro infezioni persistenti da vari tipi di HPV oncogeni. L analisi valutava l efficacia della profilassi nelle donne ancora non infette da vari di HPV al giorno 0. Quasi tutte le donne vaccinate (99.4%) erano incluse nel totale della coorte vaccinata per l efficacia. Dall analisi effettuata si evince che l efficacia del vaccino contro CIN 2+ è stata stimata al 90.4% (97.9% CI ; p), mentre l efficacia contro CIN1+ è stata stimata al 89.2% (CI ; p). Sono stati individuati 23 casi di CIN 2+, di cui 14 attributi a vari tipi di HPV(31,33,35,39,51,52,,58 e 68). Non si sono state trovate lesioni attribuibili ad HPV 16 o 18. Per quanto riguarda l efficacia contro CIN2+ attribuibili al HPV16 o HPV18 l efficacia è stata stimata a circa 97.9% (5).

6 ADRs associate al vaccino Tipo di evento Gruppo vaccino Gruppo controllo ADR locali entro 7 gg dalla somministrazione N pazienti valutati Dolore (90.5%) 502 (16.3%) (78.0 %) 136 (4.4%) Rossore > (43.8%) 37 (1-2%) 851 (27.6%) 3 (0.1%) Gonfiore al sito di iniezione > (42.0%) 74 (2.4%) 609 (19.8%) 15 (0.5%) ADR sistemici entro 7 gg dalla somministrazione N pazienti valutati Artralgie ( 20.6%) 32 (1.0%) (17.9%) 23 (0.7%) Astenia 1771 (57.6%) 126 (4.1%) 1652(53.6%) 99 (3.2%) Febbre >39 C Gastrointestinali 381 (12.4%) 18 (0.6%) 850 (27.6 %) 60 (2.0%) 337 (10.9%) 10 (0.3%) 841 (27.3 %) 61 ( 2.0%) Emicrania 1665 (54.1%) 131 ( 4.3 %) 1579 (51.3 %) 108 (3.5%) Mialgia 1606 (52.2%) 141(4.3 %) 1382(44.9%) 47 (1.5%)

7 Rash Orticaria ADR entro 30 gg dalla somministrazione 312 (10.1%) 8 (0.3 %) 298 (9.7%) 29 (0.9 %) 258 (8.4 %) 5 (0.2 %) 244 (7.9 %) 30 (1.0 %) N pazienti valutati Sintomi insoliti non gravi (42.5%) (43.6 %) ADR gravi N pazienti valutati N donne che hanno riportato ADR gravi N di eventi avversi seri legati alla vaccinazione Condizioni clinicamente rilevanti Nuovi casi di malattia cronica (infez. Respiratorie, infez. del connettivo) Nuovi casi di malattia autoimmune 330 (3.5%) 9 (0.1%) 1988 (21.3 %) 143 (1.5 %) 31 (0.3 %) 323 (3.5 %) 6 (0.1%) 2030 (21.8 %) 154 (1.7 %) 26 (0.3 %) Tab 1.2. Safety outcomes : evento che ostacola una qualunque attività normale. Le iniezioni al sito erano le ADR più frequenti nel gruppo vaccino anziché nel gruppo-controllo. La maggior parte dei sintomi locali erano transienti. Dati al follow-up e conclusioni Sulla base delle attuali conoscenze sappiamo che esiste la correlazione tra infezioni persistenti da HPV (tipi oncogeni) e lo sviluppo di CIN 2+. Purtroppo, per migliorare il quadro di efficacia e sicurezza del vaccino, occorre valutare un follow-up più lungo di quello in studio. Una conseguenza di una valutazione di efficacia oltre il periodo medio di 15 mesi dalla vaccinazione è che è stata riscontrata una più alta proporzione di infezioni di HPV persistenti rispetto a quelle fatta a 6 mesi.

8 BIBLIOGRAFIA 1 Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. GLOBCAN 2002: cancer incidence, mortalità and prevalence worldwide IARC CancerBase No 5, version 2.0. Lyon: IARC Press; Levi F, Lucchini F, Negri E, Franceschi S, La Vecchia C. Cervical cancer mortality in young women in Europe: patterns and trends. Eur J Cancer 2000 ;36 : Frazer IH, Cox JT, Mayeaux EJ, Franco EL, et al. Advances in prevention of cervical cancer and other Human Papillomavirus-related diseases. Ped Infect Dis J 2006; 25:S Ronco G, Giubilato P, Naldoni C, Zorzi M, et al. Livello di attivazione ed indicatori di processo dei programmi organizzati di screening dei tumori del collo dell utero in Italia. In: Osservatorio Nazionale Screening, Quarto rapporto. Novembre Paavonen J, Jenkins D.,Xavier Basch, Naud P et al; Efficacy of a prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus-like-particle vaccine against infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: an interim analysis of a phase III doubleblind, randomized controlled trial; The Lancet, 2007;vol 369,30. 6 Trottier H., Franco; The epidemiology of genital human papillomavirus infection; Vaccine; 2006, 24, 1-15.