Infezione da citomegalovirus (CMV) Definizione e prevalenza

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1 Infezione da citomegalovirus (CMV) Definizione e prevalenza Il CMV è un virus a DNA della famiglia degli Herpes virus. Il 50-80% delle donne in età riproduttiva ha avuto contatto con il virus e, pertanto, è immune. Il tasso di sieropositività per CMV aumenta con l età della donna e la parità. In un indagine condotta in Italia (10), la sieroprevalenza per CMV è stata del 71%, con il 2,3% di sieroconversione in gravidanza e lo 0,6% di infezione fetale. La sieroprevalenza passava dal 28% a 2 anni di età al 95% nella fascia anni. L infezione è asintomatica nella maggior parte della popolazione sana, ma il virus viene spesso eliminato per lungo tempo con i vari liquidi biologici (saliva, urine, secrezioni vaginali, liquido seminale, latte e sangue) che, pertanto, rappresentano la primaria fonte di contagio. Diagnostica Il gold standard per la diagnosi di infezione da CMV è rappresentato dall isolamento del virus in colture cellulari. Tuttavia, come già accennato a proposito della rosolia, tale tipo di tecnica è lenta e costosa e, pertanto, nella pratica clinica, soprattutto in gravidanza, quando una risposta celere è di fondamentale importanza per un corretto management materno-fetale, si fa riferimento alla valutazione quantitativa dell antigenemia mediante ELISA o IFA (Immuno-Fluore scent Assay ). In alternativa, la determinazione del DNA virale mediante PCR, messa a punto negli ultimi anni, permette anch essa una valutazione quantitativa della carica virale con un attendibilità che supera il 90% e con una sensibilità altrettanto elevata (11), che però rappresenta anche il limite di questa metodica, laddove talvolta la positività per DNA virale non corrisponde sempre al dato clinico. Pertanto, anche in questo caso, come per la rosolia, è opportuno che la valutazione mediante PCR e tecniche correlate sia sempre effettuata presso i centri di riferimento di II livello per gravidanza a rischio. 1 / 6

2 Trasmissione verticale Al contrario di quanto accade per la maggior parte delle infezioni in gravidanza, per le quali la trasmissione verticale con possibili sequele fetali avviene solo per l infezione primaria e quasi mai nelle reinfezioni, il coinvolgimento fetale da CMV può avvenire sia nel corso di una primoinfezione materna che in caso di riattivazione dell infezione (il CMV è un herpes virus e, pertanto, si comporta come gli altri virus della stessa classe, andando incontro a riattivazioni periodiche di una pregressa infezione). Danni fetali In caso di infezione primaria, il 30-40% delle donne trasmette il virus al proprio feto ed il 10% di questi feti infetti andrà incontro alla nascita a morte o a gravi sequele cerebrali con ritardo mentale (7). Del restante 90% dei feti infetti che sono però asintomatici alla nascita, il 5-15% svilupperà tardive sequele neuro-sensoriali che per lo più consistono in sordità di grado medio elevato (12). L epoca gestazionale alla quale avviene l infezione materna non influisce sull incidenza della trasmissione verticale ma, probabilmente, sulla gravità delle sequele, dal momento che la maggior parte dei neonati sintomatici nascono da donne che hanno contratto la primoinfezione nel I trimestre (12). Delle donne IgG-positive per CMV, solo l 1-2% va incontro a reinfezione in gravidanza, ma considerando l elevata prevalenza dell infezione, questa evenienza è relativamente frequente. Fortunatamente, le IgG materne, che oltrepassano la barriera placentare, sembrano fornire adeguata protezione al feto. In un recente studio, è stato paragonato un gruppo di 127 feti nati da donne con primoinfezione ad un gruppo di 64 feti nati da madre con reinfezione. Alla nascita, il 18% dei neonati del I gruppo e nessun neonato del II gruppo (reinfezione materna) era sintomatico. A quasi 5 anni di follow-up medio, il 25% dei neonati asintomatici (alla nascita) del I gruppo (primoinfezione materna) sviluppava una o più sequele tardive contro il 18% dei neonati del II gruppo (reinfezione). Tuttavia, sequele cerebrali gravi erano presenti a 5 anni solo nei neonati con malattia da CMV da primoinfezione materna (13% di ritardo mentale), mentre nessun neonato che aveva contratto l infezione in corso di reinfezione materna sviluppava ritardo mentale. Sempre a 5 anni, l incidenza di ipoacusia medio-grave era del 23% vs 5%, rispettivamente (13). Per ciò che concerne i danni fetali evidenziabili in utero mediante ecografia (14), questi sono rappresentati da ritardo di crescita intrauterina (IUGR), microcefalia, calcificazioni cerebrali, ventricolomegalia, ascite, iperecogenicità delle anse intestinali, cardiomegalia (miocardite). Anche l epato-splenomegalia può essere talvolta evidenziata in utero. 2 / 6

3 Management clinico (Tab. II) Dal momento che l infezione materna è inapparente, solo ripetuti prelievi in donne IgG-negative riescono ad identificare un eventuale sieroconversione durante la gravidanza, che rappresenta una delle due indicazioni principali alla diagnosi prenatale di infezione da CMV. L altra indicazione è costituita dal riscontro ecografico di alcune anomalie fetali che più spesso sono associate ad infezione da CMV (vedi sopra). Tali anomalie, se presenti nei feti a rischio di trasmissione verticale, rappresentano un segno quasi certo di infezione fetale. Al contrario, la loro assenza non esclude assolutamente la presenza del virus nel distretto fetale. Dall analisi dei vari studi pubblicati in letteratura, emerge che attualmente l amniocentesi eseguita dopo le settimane, eventualmente ripetuta a distanza di una settimana, rappresenta la tecnica più affidabile. Sul liquido amniotico sia l isolamento del virus da coltura che la PCR hanno mostrato un accuratezza diagnostica elevata, che, a parità di risultati, fa preferire il secondo metodo per la maggior rapidità ed il minor costo. Inferiore attendibilità (25-70%) è data dalla valutazione su sangue fetale delle IgM specifiche di produzione fetale. Prima delle 21 settimane l attendibilità delle varie metodiche sopra riportate è ancora controversa: un amniocentesi negativa prima di tale epoca gestazionale non rappresenta un criterio affidabile di assente infezione fetale, anche se una positività, al contrario, depone inequivocabilmente per un avvenuto passaggio trans-placentare. Il problema tutt altro che trascurabile che sorge a questo punto è che, in caso di accertata infezione fetale, nessuna delle tecniche menzionate ha valore prognostico. In altri termini, non è ancora possibile determinare quali tra i feti infetti sarà sintomatico alla nascita e quale no. Gli unici parametri che hanno mostrato qualche valore prognostico sono rappresentati dalla trombocitopenia e dalla valutazione degli enzimi epatici fetali sul sangue. Allo stato attuale, solo il riscontro ecografico di anomalie fetali (ascite, calcificazioni cerebrali, iperecogenicità delle anse intestinali, ecc.) rappresenta segno pressoché certo di compromissione severa feto-neonatale. Pertanto, la valutazione generale deve tener conto in primo luogo del tipo di infezione materna (primoinfezione o riattivazione), che rappresenta uno dei principali fattori prognostici. Prima delle 21 settimane, in assenza di chiari segni ecografici di compromissione fetale che depongano per l avvenuta infezione, si può tentare un amniocentesi con PCR (eventualmente ripetendo il prelievo dopo una settimana), avendo ben presente che un risultato negativo non è conclusivo. Dalle 22 settimane in poi, l attendibilità della stessa amniocentesi (PCR) e della cordocentesi (ricerca delle IgM fetali) è massima. Per ciò che concerne il management della gestazione, l opzione dell interruzione di gravidanza deve essere offerta in caso di chiara evidenza ecografica di malformazione CMV-correlata (elevatissima incidenza di sequele gravi alla nascita, con il 30% di mortalità). In caso di infezione accertata con tecniche invasive ed in assenza di segni ecografici, tale opzione va discussa in sede di counselling, valutando quale fattore prognostico principale il tipo di infezione (primaria o recidiva) e sottolineando che, comunque, non è possibile prevedere se un feto con infezione accertata ma senza segni 3 / 6

4 ecografici di compromissione sarà sintomatico o meno alla nascita. Per infezioni materne tardive (oltre le 24 settimane), esiste la possibilità, almeno teorica, della terapia farmacologica con gancyclovir. Infatti, nell adulto immunodepresso con infezione da CMV e nel neonato sintomatico, l utilizzo di questo antivirale ha permesso di ottenere buoni risultati nel controllo dell infezione sia da solo che in associazione ad immunoglobuline iperimmuni anti-cmv (7). Non esiste però a tutt oggi alcuno studio pubblicato di farmacocinetica e di tossicità materno-fetale. Pertanto, l utilizzo del gancyclovir nel trattamento di infezione fetale è da ritenersi attualmente assolutamente sperimentale. Non è noto se l utilizzo di immunoglobuline iperimmuni per attenuare l entità del danno d organo in utero sia efficace. Sicuramente, le IgG oltrepassano la barriera placentare e, pertanto, sono disponibili nel compartimento fetale; tuttavia, che esse siano realmente capaci di ridurre le sequele da CMV nel feto è un ipotesi attraente ma ancora da dimostrare. Profilassi dell infezione da CMV in gravidanza Esiste un vaccino contenente virus vivo attenuato (Towne) che è stato utilizzato con successo in pazienti a rischio (AIDS e trapiantati), conferendo un immunità sovrapponibile a quella post-infezione. Sono attualmente in corso trials clinici che hanno come obiettivo quello di immunizzare le donne CMV-negative, allo scopo di prevenire l infezione feto-neonatale. Inoltre, è in corso di sperimentazione un vaccino contenente gli antigeni glicoproteici di superficie che appare ancora più promettente. INFEZIONE DA CMV - COSA FARE IN CASO DI: Controllo clinico in donna non gravida Prescrivere sierologia (eventuale vaccinazione)* 4 / 6

5 Suscettibilità in gravidanza iniziale Prescrivere sierologia mensilmente Sieroconversione 3-12 settimane - Informare che non esistono metodi per accertare un'eventuale infezione fetale precoce - Possibilità di IVG solo su base volontaria, ex lege Attendere almeno le 16 settimane per ecografia di II livello** ed eventuale amniocentesi (PCR)*** Sieroconversione settimane - Attendere almeno le 16 settimane per ecografia di II livello** ed eventuale amniocentesi (PCR)*** - Possibilità di interruzione ex lege 194 per anomalie Sieroconversione settimane - PCR su liquido amniotico**** e PCR****, emocromo ed enzimi epatici su sangue fetale - Ecografia di II livello** 5 / 6

6 - Possibilità di interruzione ex lege 194 per anomalie Sieroconversione dopo le 24 settimane In caso di infezione fetale accertata, ecografie seriate per il riscontro di eventuali anomalie * = Qualora divenga disponibile, vedi testo; ** = Il riscontro di anomalie CMV-correlate è prognosticamen 6 / 6