Acidi grassi essenziali. Acidi grassi esterificati (fosfolipidi) Fosfolipasi A 2. Acido arachidonico. Eicosanoidi. Trombossani
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1 Acidi grassi essenziali Acidi grassi esterificati (fosfolipidi) Stimolo patologico Lipocortina Fosfolipasi A 2 Acido arachidonico Fans Ciclossigenasi Lipossigenasi Endoperossidi ciclici Eicosanoidi Prostaglandine Prostaciclina Trombossani Leucotrieni -Dolore -Febbre -Infiammazione -Acido gastrico -Vasodilatazione -Inibizione della aggregazione piastrinica dei trombociti -Vasocostrizione -Aumento della aggregazione dei trombociti -Reazioni allergiche (per es. asma bronchiale), leucotassi -Mucosa gastrica -Doglie -Reni: escrezione di Na+ e H 2 O
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3 Fattori di crescita Sono dei polipeptidi liberati nell ambiente extracellulare in grado di stimolare la proliferazione. Vengono distinti in : fattori di competenza reclutano le cellule quiescenti nel ciclo cellulare fattori di progressione sono indispensabili per la transizione dalla fase G1 alla fase S
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6 L attività biologica dei fattori di crescita è mediata da: Recettori proteici di membrana in grado di catalizzare il trasferimento di gruppi fosfato dall ATP a substrati proteici a livello del gruppo ossidrilico di residui di tirosina Tra i substrati proteici che sono in grado di fosforilare ci sono essi stessi; è proprio l autofosforilazione che inducendo un cambiamento conformazionale della molecola recettoriale promuove l attività chinasica nei confronti di altre proteine
7 Recettori di membrana il cui meccanismo coinvolge l attività Tirosino-chinasi Un ampia classe di recettori di membrana sembra attivare eventi cellulari attraverso l attivazione di una attività enzimatica di tipo chinasico su residui di tirosina L attività può tanto essere: 1. intrinseca alla molecola recettoriale 2. reclutata dal recettore utilizzando specifiche proteine accessorie
8 Utilizzano questa via di segnalazione numerosi ormoni come: l insulina Il fattore di crescita simile all insulina (IGF) Il fattore di crescita epidermico (EGF) Il fattore di crescita dell endotelio vascolare (VEGF) Il fattore neurotrofico di derivazione cerebrale (BDNF) Il fattore di crescita nervoso (NGF) Il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF) Alcune citochine (interleuchine, interferoni). E molti altri
9 Figura Attivazione dei recettori ad attività tirosino-chinasica. L agonista si lega alla porzione extracellulare del recettore, determinandone la dimerizzazione e l attivazione della sua funzione enzimatica, con conseguente autofosforilazione del recettore stesso. Tale processo consente ad alcune proteine adattatrici di legarsi al recettore fosforilato, attraverso moduli strutturali specifici. Tra queste, le proteine adattatrici tipo Grb2 e SoS, nonché proteine favorenti lo scambio GDP-GTP quali la GAP, determinano la conversione di Ras nella sua forma attiva legata al GTP, seguita dall attivazione di Raf, la prima di una lunga catena di proteine ad attività chinasica su residui di serina/treonina (Mek, MAPKK), che porta all attivazione della MAP chinasi (chinasi attivata da mitogeni). Questa chinasi fosforila numerosi fattori trascrizionali determinandone l attivazione, che trasducono così il segnale al nucleo della cellula. da Annunziato L. e Di Renzo G. Trattato di Farmacologia capitolo 2, Idelson-Gnocchi 2010
10 I fattori di crescita I loro recettori I loro trasduttori sono i prodotti dei cosidetti protooncogeni od oncogeni cellulari. Questi geni, in condizioni fisiologiche sono deputati al controllo della proliferazione. Se sono mutati (oncogeni attivati) sono capaci di indurre trasformazione neoplastica e sono associati all insorgenza di alcune patologie oncologiche spontanee
11 Dominio extracellulare contiene: Siti di glicosilazione Residui di cisteina Motivi strutturali peculiari Dominio transmembrana: Residui idrofobici Membrana plasmatica residui basici di ancoraggio alla membrana Dominio iuxta -membrana :sede di importanti funzioni regolatorie Dominio catalitico: responsabile dell attività chinasica In alcuni casi è interrotto da una regione a funzione regolatoria Coda C-terminale: ha lunghezza e funzione variabile nei vari recettori; nel recettore attivato lega i trasduttori intracellulari del segnale
12 Nei vari recettori ad attività tirosin-chinasica Il dominio extracellulare è la porzione più variabile tanto è che in base a questa è possibile distinguere 15 sottofamiglie recettoriali caratterizzate ciascuna da questi motivi strutturali.
13 Questi motivi strutturali Hanno la funzione di determinare delle strutture tridimensionali che assicurano : stabilità specificitàal sito di legame Sono necessari per il processo di dimerizzazione che è fondamentale per la trasduzione del segnale
14 Dominio Transmembrana Sebbene abbia sopratutto un ruolo strutturale è stato osservato che basta la sostituzione di un aminoacido per alterare drammaticamente l attività tirosin chinasica del recettore. Ciò vuol dire che potrebbe essere implicato nella modulazione dell attività recettoriale
15 Dominio iuxta-membrana È costituito da aminoacidi che separano il dominio transmembrana da quello catalitico. È molto ben conservato È coinvolto nella modulazione della attivita recettoriale da parte di stimoli estrinseci al recettore stesso (Transmodulazione)
16 Ad es.nel caso del recettore per EGF il dominio iuxta-membrana contiene Residui di treonina e di serina che vengono fosforilati dalla PKC. La fosforilazione di tali residui spegne l attività catalitica dell adiacente dominio chinasico Inibisce il legame del dominio extracellulare con il fattore
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20 Esistono due tipi di trasduttori: Proteine con attività enzimatica Proteine prive di attività catalitica intrinseca che fungono da regolatori di enzimi citoplasmatici
21 Il legame con il trasduttore ha tre conseguenze: Induce modificazioni conformazionali del trasduttore modulandone l attività Favorisce l interazione del trasduttore con il dominio catalitico del recettore Recluta il trasduttore alla membrana in modo che possa legare certi substrati ad essa associati
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25 FOSFOLIPASI C Interazione con q 1 N X Y C 2 N X Y C 1 N X SH2 SH2 SH3 Y C SH2 SH2 SH3 2 N X Y C 1 N X Y C
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27 I recettori ad attività tirosino-chinasica hanno un ruolo farmacologico molto importante anche perché sono coinvolti in processi biologici alterati in importanti patologie quali: L infiammazione La risposta immune La trasformazione, progressione ed invasione neoplastica
28 La desensitizzazione dei recettori per i fattosri di crescita avviene per l internalzzazione del recettore attivato con i suoi diversi trasduttori (downregulation); Se la fosforilazione è persistente il recettore è riconosciuto da particolari proteine (es Nexin I per l EGF) che lo trasportano nei lisosomi dove viene distrutto. NB nella condizioni di normale funzionamento nella maggior parte dei casi l attivazione di attività tirosinchinasica funge da segnale di internalizzazione ma la riduzione dei recettori sulla membrana è transitoria perché i recettori vengono defosforilati e riciclati
29 Recettori intracellulari per sostanze liposolubili I recettori localizzati a livello intracellulare sono sensibili a sostanze lipofile che attraversano per diffusione semplice lamembrana plasmatica Il loro meccanismo trasduzionale non coinvolge secondi messageri soluili Il meccanismo avviene per interazione diretta con l efettore (il DNA) determinando modifiche dell attività trascrizionale che promuovono le conseguenze biologiche ormono-dipendenti
30 Figura Meccanismi di segnalazione da parte di recettori per ormoni liposolubili. Pannello A, organizzazione funzionale e strutturale della superfamiglia dei recettori nucleari, che, sulla base del grado di conservazione di sequenza e di funzione, permettono l identificazione di sei domini distinti (A-F). (da Germain P, et al. Pharmacol Rev 58: , 2006). Pannello B, segnalazione di membrana e nucleare da parte dei recettori per gli ormoni sessuali. Oltre alle classiche azioni genomiche, gli ormoni sessuali possono esercitare effetti acuti non-genomici, forse attraverso l interazione con recettori di membrana quali canali ionici o GPCRs (da Wierman, Advan. Physiol. Edu. 31: 26-33, 2007).
31 Si riconoscono 6 sottofamiglie di recettori intracellulari per molecole liposolubili ma solo 3 d importanza farmacologica. La classe 1 comprende recettori per: ormoni tiroidei (TRs) l acido retinoico (RARs) la vitamina D (VDR) alcuni acidi grassi e prostaglandine (PPARs) sostanze tossiche di origine industriale (ARX o CAR)
32 La classe 2 comprende recettori per: L acido 6 transretinoico (RXRs) La classe 3 comprende recettori per: Glucocorticoidi (GRs) Mineralcorticoidi (MRs) Estrogeni (Ers) Progestinici (PRs) Androgeni (Ars)
33 Nella sequenza primaria e possibile identificare 5 sequenze analoghe A/B-F Il legame dell ormone al recettore avviene attraverso il dominio E che forma una tasca idrofobica Questo legame libera proteine inattivanti tra cui una Hps 90 Il recettore derepresso dimerizza Il complesso ormone-recettore dimerizzato viene trasportato nel nucleo Interagisce con sequenze specifiche di DNA attraverso la regione C ove sono presenti 2 anse ricche di cisteine in grado di complessare con lo Zn formando strutture Zinc fingers, mediante queste si posiziona nel solco maggiore del DNA La funzione di regolazione della trascrizione è ascrivibile alla regione A/B
34 La regolazione può essere bidirezionale: Attivazione di geni specifici come quelli per : ola lipocortina nel caso di ligandi glucocorticoidi oi canali di riassorbimento del Na nel caso dei mineralcoricoidi Soppressione di geni specifici come quelli per: ola ciclossigenasi 2
35 La regolazione si esercita a livello di discrete regioni genomiche localizzate a livello del 5 dei siti di inizio trascrizionali chiamati elementi responsivi per gli ormoni (HRE)
36 La desensitizzazione dei recettori intracellulari è omologa Avviene per downregulation (distruzzione del Recettore) La riduzione dei recettori è legata strettamente al controllo dell espressione genica del mrna La prima fase della downregulation è caratterizzata dalla riduzione della trascrizione del mrna Nella seconda la trascrizione ritorna normale ma aumenta la degradazione del mrna
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