Quando sospettare una Connettivite: segni e sintomi. C. Castagneto. I Sessione Malattie Autoimmnuni Sistemiche. Chiavari, 6 novembre 2010
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1 I Sessione Malattie Autoimmnuni Sistemiche Quando sospettare una Connettivite: segni e sintomi C. Castagneto Chiavari, 6 novembre 2010 C. Castagneto
2 Malattia del connettivo!!!!!!! Collagenopatie/collagenosi/mesenchimopatie Termini Obsoleti
3 MA.R.I.C.A. Classificazione Artrite Reumatoide, Artrite Psoriasica, Spondiliti, Lupus Eritematoso Sistemico, Sclerodermia, Sindrome di Sjogren, Patologia Autoimmune in gravidanza, Vasculiti MALATTIE REUMATICHE INFIAMMATORIE CRONICHE e AUTOIMMUNI Altre rare Polimialgia Reumatica, Arterite Temporale, Connettivite Mista, Sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi, Polimiosite Dermatomiosite, Panarterite nodosa, Sindrome di Churg-Strauss, Malattia di Takayasu, Connettiviti Indifferenziate
4 M.A.R.I.C.A. Colpiscono circa il 1% della popolazione Predilezione per le donne Causa sconosciuta Predisposizione genetica del sistema immunitario (HLA) Fattori ambientali (ad esempio microrganismi), attivazione reazione infiammatoria anomala, rivolta verso strutture biologiche del medesimo organismo (autoimmunità), Con perpetuazione del fenomeno. malattie autoimmuni.
5 Malattie autoimmuni sistemiche nelle quali il sistema immunocompetente, attivato in modo abnorme, esplica un azione auto-aggressiva verso l organismo Sono caratterizzate da: Impegno pluridistrettuali(organi target) Reazione biologica autoimmune(non-organo specifica) AUTOANTICORPI
6 PRINCIPALI MALATTIE AUTOIMMUNI SISTEMICHE INTERMEDIE ORGANO-SPECIFICHE LES S. GOODPASTURE T. HASHIMOTO AR UVEITE FACOGENICA ADDISON IDIOPATICO LUPUS DISCOIDE CIRROSI B. PRIM. GASTRITE ATROFICA SCLERODERMIA OFTALMIA SIMPATICA DIABETE GIOVANILE Dermato MIOSITE SCLEROSI MULTIPLA INFERTILITA' MASCH. CONNETTIVITE mista M. DI SJOGREN S. PLURIENDOCRINE MIASTENIA GRAVE COLITE ULCEROSA? AUTOIMMUNI ANEMIA PERNICIOSA Connettiviti
7 Criteri per la definizione di malattie autoimmuni Criteri maggiori Presenza di infiltrati linfocitari localizzati nell organo bersaglio o diffusi a livello dei diversi apparati Presenza di autoanticorpi e/o linfociti autoreattivi circolanti e/o localizzati a livello dell organo bersaglio Possibilità di identificare e isolare autoantigeni implicati nela reazione autoimune Possibilità di riprodurre nell animale la malattia, inoculando gli autoantigeni specifici Possibilità di trasferire passivamente la malattia mediante trasporto passivo di siero o di linfociti Familiarità Criteri minori Associazione con aplotipo HLA Sesso femminile Ipergammaglobulinemia Processo morboso caratterizzato da esacerbazione e remissioni Associazioni con altre malattie autoimmuni
8 MALATTIA AUTOIMMUNE = Perdita di tolleranza Emergenza di cloni autoreattivi lesivi per: ROTTURA DELLA TOLLERANZA IMMUNITARIA Disregolazione delle citochine Disregolazione dell apoptosi Attivazione policlonale dei linfociti B estrinsecazione clinica della malattia autoimmune
9 La storia naturale della malattia autoimmune Predisposizione genetica Fattori ambientale(trigger) Fattori immunologici patogenetici Eventi precipitanti Funzioni normali Autoanticorpi specifici Meccanismi omeostatici Funzioni patologiche Fase Preclinica Fase Subclinica Fase Clinica Soggetto sano Soggetto sano apparente Soggetto Malato Danno tissutale Assente Presente Presente
10 Connettiviti: Classificazione Società Italiana Reumatologia 1998 Lupus eritematoso sistemico Sindromi sclerodermiche Vasculiti sistemiche Sindrome di Sjögren Sindromi da sovrapposizioni(overlap) Connettiviti indifferenziate Miositi Sindrome da anticorpi antifosfolipidi Policondriti
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12 Connettiviti : alterazioni immunologiche Linfociti B Linfociti T autoreattivi Linfociti T regolatori APC Immunità adattativa Linfociti NK Monociti/macrofagi Toll Like Receptors Immunità innata + alterazioni del network citochinico
13 Connettiviti: ampia eterogeneità clinica Tipologia di presentazione: Malattia d organo Malattia sistemica Da danno cellulare (AEI, Crohn, Hashimoto) Da autoanticorpi inibitori (Miastenia grave) Da autoanticorpi stimolanti (Graves) Gravità Forme sub-cliniche Forme severe Da linfociti autoreattivi (LES, AR, SSc, SS, Sclerosi Multipla)
14 Connettiviti: clinica Costellazione di segni e sintomi che possono associarsi: Contemporaneamente all esordio In successione cronologica Sistemici comuni aspecifici: Febbre Astenia Dimagramento Artromialgie Specifici di organo: Cute: eritema a farfalla, cute sclerodermica, noduli Sierositi: pleurite, pericardite, Reni: proteinuria, sindrome nefrosica Cuore: aritmia SNC e periferico Vascolare(vasculiti, FR, ) Ematologici :leuco/linfo -penia, piastrinopenia, anemia Occhio: xeroftalmia, uveiti
15 Manifestazioni cliniche e bioumorali nelle connettiviti sistemiche Manifestazioni cliniche SPECIFICHE Eritema a Farfalla Lupus Subacuto Lupus Discoide Sclerosi Cutanea Papule di Gottron Rash Eliotropo Alterazioni bioumorali SPECIFICHE Fenomeno Di Raynaud Artrite Erosiva Puffy Hand Miosite Sierosite Ipomotilità Esofagea Fibrosi Polmonare Manifestazioni cliniche ASPECIFICHE Febbre Astenia Artralgie, Mialgie S. Sicca Fotosensibilità Ulcere Orali Alterazioni bioumorali ASPECIFICHE Leuco-linfopenia anti-dsdna anti-sm anti-scl-70 anti-la/ssb anti-jo-1 anti-centromero Piastrinopenia ANA anti-nrnp anti-ssdna anti-ro/ssa fattore reumatoide Ab antifosfolipidi Anemia VES iperγglobulinem ia
16 All inizio, i sintomi ed i segni possono essere insufficienti o troppo aspecifici per inquadrare il problema Quando è lecito porre il sospetto di una patologia connettivitca? Quadri di apertura delle connettiviti sistemiche Artromialgie Puffy hand Febbricola Astenia Fenomeno di Raynaud
17 Connettiviti: Prevalenza SSc casi/ abitanti LES casi/ abitanti PM/DM 8-10 casi/ abitanti SS 5-10 casi/ abitanti Sesso: Femminile Età: giovane adulto
18 Criteri classificativi delle Connettiviti Sistemiche
19 Criteri ACR per la classificazione del LES* 1. Rash malare 2. Rash discoide 3. Fotosensibilità 4. Ulcere orali 5. Artrite (non erosiva, di 2 o più articolazioni) 6. Sierosite (pleurite, pericardite) 7. Disturbi renali (proteinuria >0.5g/24 h o cilindruria) 8. Disturbi neurologici(convulsioni, psicosi) 9. Alterazioni ematologiche anemia emolitica, bianchi <4000, linfociti <1500, piastrine < ) 10. Disordini immunologici (anti-dnan, anti-sm, anticardiolipina) 11. Anticorpi antinucleo (titolo elevato ANA 1:160) * Devono essere soddisfatti almeno 4 degli 11 criteri
20 LES: eritema malare LES discoide (alopecia permanente cicatriziale) LES subacuto con fotosensibilità
21 Sclerosi sistemica Criteri diagnostici (ARA/ACR 1980*) Criterio principale: alterazioni sclerodermiche bilaterali e simmetriche in ogni localizzazione prossimale alle articolazioni metacarpofalangee/ metatarsofalangee Criteri secondari: Sclerodattilia Alterazioni delle impronte digitali: perdita del tessuto adiposo dei polpastrelli Fibrosi polmonare bilaterale dimostrabile radiologicamente La presenza del criterio maggiore o due o più dei minori, classificherebbe una SSc con un 97% di sensibilità e un 98% di specificità
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23 teleangectasie
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25 Ulcera cutanea Interessano le aree cutanee acrali o con retrazione cutanea e sottoposte a microtraumi C. Castagneto
26 Ulcera attiva: nelle fasi edematosa ed atrofica, possibile evoluzione in necrosi e gangrena C. Castagneto
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28 calcinosi
29 Alveolite infiammatoria (lesione polmonare più precoce) Fibrosi interstiziale (danno polmonare avanzato) From: F. Cozzi, et al. in Lung fibrosis quantified by HRCT in scleroderma patients with different disease forms and ANA specificities Reumatismo, 2001; 53(1):55-62
30 Sindrome da anticorpi antifosfolipidi nuova classificazione J Thromb Haemost 2006; 4: Criteri di laboratorio Positività(di almeno uno) AB ANTICARDIOLIPINA IgG o IgM(>40u o >99 percentile AB ANTI 2GPI IgG e/o IgM (>99 percentile) In almeno 2 o più occasioni a distanza di almeno 12 settimane Criteri clinici 1 o più episodi di trombosi venosa, arteriosa o del microcircolo 1 o più morti di feti morfologicamente normali alla o oltre 10 settimane di gestazione 1 o più nascite premature o alla o prima della 34 settimana a causa di preeclampsia o insufficienza placentare 3 o più aborti spontanei conscutivi prima della 10 settimana di gestazione
31 DERMATOMIOSITE/POLIMIOSITE(Criteri diagnostici di BOHAN e PETER) 1) Astenia a carico dei muscoli prossimali, colpiti in modo simmetrico 2) Modificazioni elettromiografiche * potenziali polifasici di breve durata ed ampiezza ridotta * fibrillazione * scariche bizzarre, ripetitive, ad alta frequenza 3) Elevata concentrazione sierica degli enzimi muscolari * creatinfosfochinasi (CPK) * aldolasi * latticodreidogenasi (LDH) * transaminasi (GOT e GPT) 4) Reperti bioptici caratteristici 5) Lesioni dermatologiche tipiche per Dermatomiosite/Polimiosite PM CERTA: 4 criteri escluse le lesioni dermatologiche PM PROBABILE: 3 criteri PM POSSIBILE: 2 criteri
32 Neoplasie a cui più frequentemente si associano quadri di dermatomiosite * Mammella * Polmone * Ovaio * Stomaco * Colon * Utero CARATTERISTICHE CLINICHE * In un terzo dei pazienti la neoplasia può precedere, anche di diversi anni, la DM; in un terzo può concomitare e nei restanti casi seguire l'insorgenza della malattia autoimmune. * Generalmente una DM secondaria a neoplasia si presenta: a) in età più avanzata b) con evoluzione più rapida c) con scarse alterazioni sieroimmunologiche
33 Sindrome da anticorpi anti-sintetasi Variante clinica della Polimiosite caratterizzata da: Miosite 100% Interstiziopatia polmonare 60% Poliartrite simmetrica 50% Febbre 40% Fenomeno di Raynaud 40% " Mani di meccanico" 20-30% Rash cutaneo (tipo Dermatomiosite) 15-20% Presenza anticorpi anti-sintetasi 90-95% J0-1 70% PL % PL % Altri < 5%
34 Sindrome di Sjogren: Criteri Classificativi Internazionali (Ann. Rheum. Dis. 2002) 1. Sintomi oculari: Una risposta positiva almeno ad una delle seguenti domande: a. Ha sensazione quotidiana di occhi secchi da oltre tre mesi? b. Ha sensazione di sabbia/corpo estraneo negli occhi? c. Utilizza lacrime artificiali per più di tre volte al giorno? 2. Sintomi orali Una risposta positiva almeno ad una delle seguenti domande: a. Ha sensazione quotidiana di bocca secca da oltre tre mesi? b. Ha tumefazione ricorrente o persistente delle ghiandole salivari? c. Deve bere molto per inghiottire cibi secchi? 3. Segni Oculari: Schirmer test (<5 mm in 5 min); Rosa Bengala o Verde Lissamina positivo 4. Istopatologia: Focus score > 1 (Focus: aggregato di almeno 50 cellule mononucleate, Focus score numero di foci per 4 mmq) 5. Impegno delle ghiandole salivari: a. Scintigrafia salivare, b. Scialografia parotidea, c. Riduzione del flusso salivare (< 1,5 ml in 15 min) 6. Autoanticorpi: SSA e/o SSB Criteri (revisione 2002) * SS PRIMARIA:Presenza di 4 criteri su sei positivi di cui almeno uno sia rappresentato dall'istopatologia o dalla sierologia * SS SECONDARIA: presenza dei criteri I o II e di almeno 2 dei criteri III, IV,V Presenza di 3 dei 4 criteri "obiettivi" (punti 3,4,5,6). Criteri di esclusione: radioterapia, HCV, AIDS, linfoma pre-esistente, sarcoidosi, GVHD, uso di farmaci anticolinergici.
35 Come può aiutarci il Laboratorio? In Immunologia nessun esame è patognomonico di una determinata patologia Il Laboratorio dell autoimmunità è pieno di insidie e va sempre interpretato alla luce del quadro clinico Glicemia 200 Diagnosi DIABETE ANA positivi Diagnosi NESSUNA
36 Il Laboratorio nelle connettiviti sistemiche Orientamento diagnostico iniziale Richiesta di Precisazione e conferma diagnostica Definizione di particolari subsets di malattia Monitoraggio della Terapia Monitoraggio della malattia
37 Orientamento diagnostico iniziale La presenza degli ANA non sempre è espressione di malattia in quanto a basso titolo sono presenti nel 20-30% della popolazione sana: dipende da sesso(donne) ed età( >65 anni) ANA 1:160 titolo clinicamente significativo ANA 1:80 border-line ANA < 1:80 non significativo La presenza di ANA non può essere utilizzata per discriminare tra soggetti sani e malati
38 Attenzione Possono comparire mesi o anni prima della comparsa delle manifestazioni cliniche della malattia
39 In caso di ANA Negativi NON ESCLUDERE a priori la possibilità di una connettivite In presenza di Sintomi e Segni Sesso femminile Età giovane adulta Manifestazioni cliniche SPECIFICHE Eritema a Farfalla Lupus Subacuto Lupus Discoide Sclerosi Cutanea Papule di Gottron Rash Eliotropo Fenomeno Di Raynaud Artrite Erosiva Puffy Hand Miosite Sierosite Ipomotilità Esofagea Fibrosi Polmonare Manifestazioni cliniche ASPECIFICHE Febbre Astenia Artralgie, Mialgie S. Sicca Fotosensibilità Ulcere Orali
40 In caso di ANA positivi È necessario eseguire: Ricerca anticorpi anti-ena Ricerca anticorpi anti-dsdna PCR Elettroforesi Creatinima ALT, AST,GT, FAL, Bilirubina Esami tiroidei con anticorpi Emocromo Esame urine C3, C4 CPK, LDH Anticorpi antifosfolipidi
41 Orientamento diagnostico iniziale Malattia autoimmune % interpretazione ANA positivi per la diagnosi LES % SSc 60-80% È UTILE SS 40-70% Dermato/polimiosite 30-80% Artrite giovanile 20-50% É TALVOLTA UTILE LES Epatite autoimmune MCTD Fa parte dei criteri diagnostici
42 Conferma e Precisazione diagnostica ENA Anti-Ro/SSA Anti-La/SSB Anti-Scl70 Anti-Sm Anti-RNP Anti-Jo1 Ab. Anti-dsDNA S. Sjogren Sclerosi Sistemica LES MCTD S. anti-sintetasi
43 È opportuno: In caso di ANA borderline (titoli compresi tra 1:80 1:160) Considerare comunque la possibilità di una connettivite Monitorare il quadro clinico Ricontrollare il dato a distanza di 3-6 mesi Considerare anche altre ipotesi tiroiditi AI, epatiti AI, infezioni virali, positività aspecifiche
44 ANA in malattie non autoimmuni Sono rilevabili anche in soggetti sani Malattie infettive (ascessi cronici, TBC, endocardite batterica subacuta, malaria, EBV) In corso di neoplasie In corso di terapie con farmaci noti per indurre questo tipo di autoanticorpi e non sempre associati con manifestazioni cliniche (procainamide, idralazina, isoniazide, cloropromazina, beta bloccanti etc) Parenti (apparentemente sani) di pazienti con malattie autoimmuni sistemiche
45 Monitoraggio della malattia/della Terapia Anti-dsDNA, C3, C4 CPK ANCA β 2microglobulina, γ-globuline, C3, C4 LES DM-PM Wegener S. Sjögren mmm E se fosse tutto un errore
46 Malattie autoimmuni Google Ricerca avanzata Circa risultati (0,16 secondi) 1. it.wikipedia.org
47 LA CURA DELLE MALATTIE AUTOIMMUNI IN MEDICINA BIOLOGICA Per curare bene un paziente dalla "malattia autoimmune" bisogna, innanzitutto, conoscere tutti i possibili meccanismi che facilitano e creano le basi della malattia: qui abbiamo esposti quelli che, a nostro parere, sono i fondamentali, ma ce ne sono anche altri. Di conseguenza, andranno seguite cure idonee, in grado di detossificare il connettivo in profondità. Attualmente sono pochi i medici che hanno le conoscenze ed un bagaglio olistico completo che li metta in grado di curare una malattia autoimmune senza ricorrere ai soliti protocolli fatti di cortisone, immunosoppressori e anti-infiammatori. La vera strada per curare alla radice una patologia autoimmune è, innanzitutto, rendere più consapevole e cosciente il paziente dei motivi reali che sono alla base della sua malattia e convincerlo a seguire uno stile di vita tale da "resettare" il connettivo e ripulirlo da tutte le "proteine anomale" che scatenano l'attacco del sistema immunitario. Se ben attuata, questa logica terapeutica ha dimostrato di dare risultati eccezionali.
48 Malattie autoimmuni e alimentazione Abbiamo introdotto questa sezione per due motivi. 1) L'alimentazione può contribuire al controllo del decorso della patologie autoimmuni. 2) La medicina tradizionale stenta a proporre un approccio nutrizionale nelle patologie autoimmuni, anche se i risultati degli esperimenti scientifici fin ora eseguiti hanno un riscontro positivo. Parallelamente a questo disinteresse della medicina ufficiale, si verifica un continuo aumento di terapie "alternative" che promettono di sconfiggere queste malattie solo con l'ausilio dell'alimentazione e dell'integrazione alimentare. In questo modo si illude il paziente poiché la cura dell'alimentazione, che deve essere uno degli aspetti da valutare nell'approccio terapeutico della malattia (insieme all'aspetto psicologico, fisico e farmaceutico) viene spesso spacciato come la cura definitiva. Chi si avvicina a tali terapie deve capire che l'approccio nutrizionale può costituire un aiuto per stare meglio, non per sconfiggere la malattia.
49 1. Conclusione 2. Noi siamo convinti che il Sistema Immunitario, con la sua millenaria esperienza, sappia bene come e quando intervenire. Pertanto, se in qualche caso attacca delle parti dello stesso organismo (vedi I bersagli), significa chiaramente che in quell'area si è creata una situazione, generalmente tossica, che richiede il suo intervento. 3. Pensiamo pertanto, che coloro che intendono responsabilizzarsi nei confronti della loro salute, dovrebbero provvedere alla rimozione degli eventuali fattori causativi, iniziando con una seria pulizia intestinale e cambiando la dieta secondo le seguenti Direttive alimentari. 4. A seguito di tale interventi potrebbero anche rinforzare le difese immunitarie con un farmaco adeguato, ad esempio il Thalamus compositum, rimedio naturale prodotto dalla Heel. 5. Il tutto, ovviamente, sotto la supervisione di un professionista che riconosca valido questo tipo di approccio terapeutico.
50 E finalmente i primi siti scientifici
51 Clin AID Subclin AID Serolog AID Health
52 La noia di Lucio Betto
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