Malattie infiammatorie extra-intestinali (per una volta non intestinali)
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1 Malattie infiammatorie extra-intestinali (per una volta non intestinali) Salvatore Cucchiara, Fortunata Civitelli & Emanuela Del Giudice Sapienza Università di Roma Dipartimento di Pediatria e Neuropsichiatria Infantile Unità Complessa di Gastroenterologia e Epatologia Pediatrica
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3 Malattie Autoinfiammatorie (Systemic Autoinflammatory Diseases = SAID): u Caratterizzate da segni clinici di infiammazione generalizzata in assenza di infezione o di elevati titoli anticorpali u Lo spettro delle malattie autoinfiammatorie varia da malattie monogeniche (ad esempio la febbre familiare mediterranea) a malattie multifattoriali (es. la artrite idiopatica giovanile sistemica e la malattia di Behçet) u I test di laboratorio mostrano usualmente leucocitosi e elevati valori di indici di attività (es. PCR) u La diagnosi specifica si basa, soprattutto, sulla identificazione di mutazioni in geni rilevanti e/o sul riconoscimento di specifiche manifestazioni cliniche. u Il segno patofisiologico comune per molti di questi disordini sembra essere un eccesso di signaling di IL-1
4 Malattie Autoinfiammatorie (Systemic Autoinflammatory Diseases = SAID) q Almost all proteins involved in hereditary SAID induce abnormalities of innate immunity, many of which through participating more or less directly in interleukin-1β (IL-1β) regulation (increased or prolonged secretion of this proinflammatory cytokine) q IL-1β is not the only effector cytokine in driving the inflammatory process in all of these disorders, q However, therapeutic approaches targeting the IL-1β pathway have shown dramatic responses in almost all HRFs (hereditary recurrent fevers) and especially in CAPS (cryopyrin-associated recurrent fevers) Ann Rheum Dis 2011;70:
5 Malattie Autoinfiammatorie (Systemic Autoinflammatory Diseases = SAID): osservazioni FEBBRE: sintomo dominante, inizio e termine improvvisi, caratteristiche simili ad ogni attacco Decorso apparentemente normale negli intervalli Spettro di manifestazioni associate: rash cutanei, artralgie, mialgie, sintomi gastrointestinali DIAGNOSI DIFFERENZIALE: Infezioni ricorrenti Neoplasie Disordini infiammatori non infettivi
6 A PRELIMINARY SCORE FOR THE ASSESSMENT OF DISEASE ACTIVITY IN HEREDITARY RECURRENT FEVERS: RESULTS FROM THE AIDAI (AUTO- INFLAMMATORY DISEASES ACTIVITY INDEX) CONSENSUS CONFERENCE. Ann Rheum Dis 2011;70: Variables selected by consensus ( 80%) for all systemic autoinflammatory diseases during first round of the Delphi survey Ø Fever (92%) Ø Mean duration of attacks (92%) Ø Number of attacks/period (92%) Ø Joint symptoms (92) Ø Frequency of attacks (90%) Ø Duration of attacks (95%) Ø Number of affected joints (80%) Ø Skin rash (92%) Ø Serositis (92%) Ø C reactive proteins (92%) Ø Systemic amyloid A protein (80%)
7 DEVELOPMENT OF CLASSICAL AUTOIMMUNITY DEVELOPMENT OF AUTO-INFLAMMATORY SYNDROMES Abnormalities in the adaptive immune system Abnormalities in the innate immune system Auto-reactive antigen specific T cells and hightiter autoantibodies No high titer autoantibodies or antigen specific T cells Associated with MHC class II alleles (restricted CD4 T cells) No MHC class II alleles association. Monocytesneutrophils predominate
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9 ATTIVAZIONE DELL INFLAMMASOMA
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11 MECHANISMS OF THERAPEUTICS MOLECULES INTERFERING WITH IMFLAMMASOME EFFECTOR PATHWAYS Canakinumab Rilonacept Anakinra
12 THE AUTOINFLAMMATORY DISORDERS, Eur J Pediatr 2011;170: Periodic, recurrent fevers Cryopyrino- pathies Granulomatous disorders Pyogenic disorders
13 CLASSIFICAZIONE DELLE MALATTIE AUTOINFIAMMATORIE MONOGENICHE-1 MALATTIA Cryopyrin-associated Periodic Syndromes (CAPS) NLRP12-associated Autoinflammatory Disorder (FCAS 2) Familial Mediterranean Fever (FMF) Mevalonate Kinase Deficiency (MKD) (Hyper-IgD syndrome) TNF Receptor-associated Periodic Syndrome (TRAPS) GENE COINVOLTO (PROTEINA CODIFICATA) NLRP3, 1q44, cryopyrin NLRP12, 19q13, monarch-1 MEFV, 16p13.3, pyrin MVK, 12q24, mevalonate kinase TNFRSF1A, 12p13, p55 receptor of TNF
14 CLASSIFICAZIONE DELLE MALATTIE AUTOINFIAMMATORIE MONOGENICHE-2 MALATTIA Pyogenic Arthritides, Pyoderma Gangrenosum and cystic Acne Syndrome (PAPA) Majeed Syndrome IL-1 Receptor Antagonist Deficiency Blau Syndrome Hereditary Angioedema Familial Atypical Hemolytic uremic Syndrome GENE COINVOLTO (PROTEINA CODIFICATA) PSTPIP1, 15q24 25, CD2 antigen-bp1 LPIN2, 18p11.31, lipin 2 IL1RN, 2q14, IL-1 receptor antagonist NOD2, 16q , NOD2 C1NH, 11q11 q13.1, C1- esterase inhibitor CFH, 1q32, complement factor H
15 SINDROMI PERIODICHE CRIOPIRINA-ASSOCIATE (CAPS): SEGNI CLINICI-1 Familial Cold Autoinflammatory Syndrome (FCAS) MUCKLE-WELLS SYNDROME (MWS) Chronic Infantile Neurologic Cutaneous Articular syndrome (CINCA) ETA ESORDIO Prima infanzia Infanziaadolescenza Periodo neonatale (a volte pre-natale) DURATA SEGNI CLINICI < 24 h Giorni o subcontinua Continua con riacutizzazioni variabili MANIFESTAZIONI CUTANEE Rash orticarioide indotto dal freddo Rash orticarioide evanescente Rash orticarioide polimorfo persistente STUDIO AUDIOMETRICO Normale Ipoacusia neurosensoriale Sordità neurosensoriale SEGNI OCULARI Congiuntivite Congiuntivite Papilledema cronico, atrofia nervo ottico, perdita della vista
16 SINDROMI PERIODICHE CRIOPIRINA-ASSOCIATE (CAPS): SEGNI CLINICI-2 Familial Cold Autoinflammatory Syndrome (FCAS) MUCKLE-WELLS SYNDROME (MWS) Chronic Infantile Neurologic Cutaneous Articular syndrome (CINCA) SINTOMI MUSCOLO- SCHELETRICI Artralgia o rigidità articolare Artalgia, poliartrite nonerosiva Osteo-artropatia deformante grandi articolazioni, ossificazione pre-matura epifisi, clubbing SEGNI SISTEMICI Picchi febbrili di breve durata e sudorazione profusa (dopo esposizione al freddo), aumento della sete Febbre Sonnolenza Febbre ricorrente con brivido Meningite cronica asettica SEGNI DISMORFICI Assenti Assenti Bozze frontali prominenti, naso a sella, ipoplasia medio- facciale SEQUELE A LUNGO TERMINE Astenia ingravescente Amiloidosi (25%) Sordità Deformità ossee e articolari, ipertensione endocranica, amiloidosi
17 CRITERI MAGGIORI FEBBRE MEDITERRANEA FAMILIARE (FMF): CRITERI DI TEL-HASHOMER PER LA DIAGNOSI** 1. Episodi febbrili ricorrenti associati a peritonite, pleurite o sinovite 2. Amiloidosi tipo AA in assenza di malattie predisponenti 3. Risposta alla somministrazione di colchicina CRITERI MINORI 1. Episodi febbrili ricorrenti 2. Eritema eresipela-like 3. Storia familiare positiva per FMF nei familiari di primo grado Diagnosi definitiva se sono presenti 2 criteri maggiori o 1 maggiore e 2 minori Diagnosi probabile se sono presenti 1 criterio maggiore ed 1 minore La FMF è la sola malattia febbrile periodica con ben definiti criteri di classificazione e diagnostici
18 FEBBRE MEDITERRANEA FAMILIARE: CRITERI PER LA DIAGNOSI IN ETA PEDIATRICA 1. Febbre (TC >38, durata 6-72 h, > 3 attacchi) 2. Dolore addominale (durata 6-72 h, > 3 attacchi) 3. Dolore toracico (durata 6-72 h, > 3 attacchi) 4. Oligoartrite (durata 6-72 h, > 3 attacchi, monoartrite) 5. Dolore agli arti da esercizio 6. Storia familiare di FMF Diagnosi definitiva se sono presenti almeno 2 criteri pz nel mondo con prevalenza 1/500-1/1000 nell Area Mediterranea ( Armeni, Turchi, Arabi, Nord Africani, Ebrei sefardic, Italiani ) The Eurofever Project. Eur J Pediatr 2011;170:
19 FEBBRE MEDITERRANEA FAMILIARE: DIAGNOSI DIFFERENZIALE PER SEGNI CLINICI FEBBRE + DOLORE ADDOMINALE FEBBRE + DOLORE TORACICO FEBBRE + ARTRALGIA/ ARTRITE FEBBRE + RASH Malattie infiammatorie intestinali Pleuropolmonite Febbre reumatica Reazioni di ipersensibilità Pancreatite Pleuro-pericardite autoimmune Artrite reattiva Malattia di Crohn Calcolosi renale/biliare Pericardite benigna ricorrente Artrite idiopatica giovanile Linfoma Sindromi emolitiche Colecistite Artrite settica Neutropenia ciclica Malattia infiammatoria pelvica Embolia polmonare Spondiloartropatia Malattia di Behçet Sindrome da Iper-IgD Sarcoidosi CAPS Porfiria Malattia di Behçet Sindrome da Iper-IgD
20 SINDROMI FEBBRILI IDIOPATICHE Definizione clinica di FPAPA (Febbre periodica/aftosi/faringite/adenite cervicale) SEGNI PRINCIPALI SEGNI DI LOCALIZZAZIONE CRITERI DI ESCLUSIONE Febbre periodica, intervalli regolari (4-6 settimane) Benessere clinico negli intervalli con normale accescimento staturoponderale Associazione con almeno un segno di localizzazione Aftosi orale Faringite Linfoadenomegalia laterocervicale Segni di infezione vie aeree superiori Neutropenia ciclica Immunodeficienza primitiva Malattie autoinfiammatorie ereditarie
21 MALATTIA DI BEHÇET: CRITERI DIAGNOSTICI Aftosi orale ricorrente (almeno 3 episodi/anno di aftosi o ulcere erpetiformi documentati) + 2 tra i seguenti: ULCERE GENITALI RICORRENTI LESIONI OCULARI LESIONI CUTANEE PATHERGY TEST POSITIVO uveite anteriore o posteriore, cellularità del vitreo alla lampada a fessura, vasculite retinica Eritema nodoso, pseudofollicolite, noduli papulo-pustolosi, lesioni simil-acne in età postadolescenziale Puntura della cute dell avambraccio con ago sterile - reazione precoce (lesione rilevata, di 1-2 mm circondata da alone rossastro) compare nell arco di 24 ore ed è massima in 48
22 SINDROMI FEBBRILI IDIOPATICHE Definizione clinica di Artrite idiopatica giovanile ad esordio sistemico (ILAR 2004) SEGNI PRINCIPALI SEGNI SISTEMICI CRITERI DI ESCLUSIONE Artrite (tumefazione articolare o limitazione funzionale con dolore o dolorabilità) in una o più articolazioni + febbre o preceduta da febbre (>39 C) da almeno 2 settimane, documentata giornalmente per almeno 3 giorni uno o più segni sistemici + 1. Rash cutaneo fugace 2. Linfoadenomegalia 3. Epatomegalia e/o splenomegalia 4. Sierosite Psoriasi o storia di psoriasi in un parente di primo grado Artrite in maschi HLA-B27+ comparsa dopo i 6 aa di età Spondilite anchilosante, enteroartrite, sacroileite con IBD, Sindrome di Reiter, uveite acuta anteriore o anamnesi familiare positiva per una di queste patologie in un parente di primo grado Fattore reumatoide + in almeno due occasioni a distanza di 3 mesi
23 ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE AD ESORDIO SISTEMICO RASH CUTANEO: fugace, coincide con le puntate febbrili, rosa salmone, macule o maculo-papule, prevalentemente al tronco, evocabile strisciando sulla cute (Fenomeno di koebner) EPATO-SPLENOMEGALIA INTERESSAMENTO ARTICOLARE TARDIVO
24 NOTE SULLA TERAPIA DELLE MALATTIE AUTOINFIAMMATORIE q q q q evidenza limitata pubblicazioni sulla farmacoterapia riguardano soprattutto case reports no linee-guida evidence based sulla gestione delle complicanze necessari progetti di ricerca sul trattamento FMF: l entità meglio studiata COLCHICINA: efficace nella prevenzione degli attacchi di febbre e amiloidosi dosaggio pediatrico empirico: in base all età ANAKINRA (anti-ilr): nei non responsivi o intolleranti alla colchicina
25 NOTE SULLA TERAPIA DELLE MALATTIE AUTOINFIAMMATORIE TRAPS (TNF Receptor Associated Periodic Syndrome): No terapia evidence based Infiammazione: occasionalmente controllata con NSAIDs o steroidi Etanercept (anti-tnfα) e Anakinra efficaci in casi limitati Nuovi anti-il1β in osservazione CAPS (Cryopyrin-associated periodic syndromes): Universalmente sensibili al blocco dell IL-1 Anakinra, Rilonacept (IL-1 receptor-fcγ1 fusion protein), Canakinumab
26 TAKE HOME MESSAGES ü Malattie Autoinfiammatorie: entità cliniche genetiche o acquisite, globalmente causate da una disregolazione dell espressione dell IL-1, in assenza di patogeni, di cellule T antigene specifiche o di autoanticorpi ü La maggior parte delle malattie autoinfiammatorie sono un modello emergente di processo infiammatorio IL1-driven ü Il sospetto di malattia autoinfiammatoria deve nascere quando un paziente presenta episodi di attivazione apparentemente spontanea delle cellule dell immunità innata, in assenza di ligandi specifici ed in cui è possibile documentare un certo grado di infiammazione sistemica
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