5,8,11,14-eicosatetranoico (Deriva dall acido linolenico)

Transcript

1 Fonti diaa 5,8,11,14-eicosatetranoico (Deriva dall acido linolenico) Allo stato libero, l'acido arachìdonìco è presente in tutti i tessuti in concentrazioni minime (10-6 M), mentre è contenuto in quantità più elevate nei fosfolipidi delle membrane cellulari esterificato come avviene per la maggior parte degli acidi insaturi, con l'atomo di carbonio in posizione 2 del glicerolo. Per poter essere reso utilizzabile a partire dal pool di rnembrana, è necessario l'intervento della Fosfolipasi A2, un enzima presente nelle membrane, che idrolizza il legame estereo tra acido grasso e glicerolo..

2 Un'altra fonte dì AA è la sintesi a partire da acido linoleico: questa rnolecola essenziale é introdotta nel nostro organismo con la dieta in una quantità di circa 10g/die, di cui solo una piccola parte é trasformata in arachidonico nel fegato. Il processo di trasformazione consiste nell'inserimento di 2 ulteriori doppi legami e nell'allungamento della catena carboniosa (da18 a 20 atomi di carbonio) dell' AA attivato (esterificato con HSCoA): in primo luogo, una desaturasi forma un doppio legame in posizione 6 grazie all'intervento di NADH e O 2, successivamente un'elongasi aggiunge 2C all'estremità legata a CoA e un'altra desaturasi introduce il secondo doppio legame in posizione 5.

3 Sistema fosfolipasi C, PIP 2 DAG + IP 3 DAG: protein kinasi C mitosi crescita IP 3 : rilascio Ca ++ da vescicole Li + (farmaco per depressione nervosa)

4 Fosfolipasi - idrolizzano fosfogliceridi generando lipidi come secondi messaggeri Fosfolipasi A2 acido arachidonico (20C, 4 doppi legami) Mediatore dell infiammazione Precursore degli eicosanoidi (prostaglandine, prostacicline, trombossani e leucotrieni) 5,8,11,14-eicosatetranoico (Deriva dall acido linolenico) Dopo il rilascio, l'aa può andare incontro a due vie metaboliche: la via della Ciclossigenasi (Cox), che porta alla sintesi delle prostaglandine, e quella della Lipossigenasi (Lox), per la produzione dei leucotrieni, una famiglia di composti anch'essi implicati in fenomeni infiammatori

5

6 EICOSANOIDI Sono acidi grassi ossigenati, poliinsaturi a 20C Derivano da 2 ac. grassi essenziali: - ac. linoleico (18:2cΔ9,12) -ac. linolenico (18:3cΔ9,12,15) o direttamente da ac. grassi della dieta (sintetizzabili comunque da ac. linoleico e linolenico): -ac. arachidonico (eicosatetraenoico; 20:4cΔ5,8,11,14) - ac. eicosapentaenoico (20:5cΔ5,8,11,14,17)

7 Classificazione degli eicosanoidi PGI (prostacicline): contengono 2 anelli, 1 ciclopentano e 1 eterociclico a 5 atomi PG (prostaglandine): contengono 1 anello di ciclopentano TX (trombossani): contengono 1 anello eterociclico a 6 atomi LT (leucotrieni): non hanno alcun anello ciclico

8 FOSFOLIPIDI DI MEMBRANA FOSFOLIPASI A 2 LIPOOSSIGENASI ACIDO ARACHIDONICO PGG2 CICLOOSSIGENASI COX-1 e COX-2 PGH2 LEUCOTRIENI ISOMERASI PGI sintetasi TXs sintetasi PROSTAGLANDINE PROSTACICLINE TROMBOSSANI

9 PROSTAGLANDINE COOH 20 CH 3 Catena a (7 atomi di C) Catena (8 atomi di C) Ac. Prostanoico Acido-7-(2-ottil-ciclopentil)-eptanoico La catena in 1 è in a (sotto il piano dell anello) La catena in 2 è in b (sopra il piano dell anello)

10

11 Nomenclatura Es: PGF 2 α PG = prostaglandina La lettera (A, B, etc) si riferisce alla presenza di sostituenti diversi legati in determinate posizioni, per ciascuna classe di eicosanoide Il numero (1-5) si riferisce al numero di doppi legami La lettera greca indica la presenza di un gruppo OH sul C9 che si trovi in cis (a) o in trans (β) rispetto a quello sul C11 (sul ciclopentano)

12 Prostaglandine Sostanze fisiologicamente presenti nell organismo umano, dotate di molteplici azioni biologiche, soprattutto di mediazione locale della risposta delle cellule a differenti stimoli. Sono noti svariati gruppi di prostaglandine, indicate dalla sigla PG seguita da lettere che vanno dalla A alla I (PGA, PGD, PGE ecc.). Fra i principali eventi fisiologici influenzati dalle prostaglandine vanno annoverati: l aggregazione piastrinica; il mantenimento del bilancio elettrolitico; effetti protettivi nei riguardi delle mucose, in particolare quelle gastriche. Molto importante è l azione delle prostaglandine sul meccanismo dell infiammazione. Le prostaglandine infatti determinano l ampiezza e la durata della reazione infiammatoria con la loro azione di regolazione locale dell irrorazione sanguigna, di controllo della permeabilità vasale (da cui dipende la formazione di essudati) e di regolazione della chemiotassi macrofagica e leucocitaria. L interferenza con il metabolismo delle prostaglandine è il principale meccanismo d azione dei farmaci antinfiammatori (acido acetilsalicilico ecc.).

13 Prostaglandine Derivano da acido arachidonico via cicloossigenasi (COX) COX1 costitutivo, inibito da antiinfiammatori steroidei (cortisone) COX2 in risposta a mediatori dell infiammazione (citochine), inibito da antiinfiammatori non-steroidei (aspirina e ibuprofen) Agiscono come ormoni (via proteina G) Inattivate nei polmoni Precursori dei trombossani (coagulazione) Infiammazione (artrite reumatoide), sensazione di dolore e apparato riproduttivo Inibiscono secrezione gastrica (ulcera)

14 Trombossani Sostanze organiche, del gruppo delle prostaglandine, che derivano dall acido arachidonico; hanno effetti vasodilatanti, favoriscono l aggregazione delle piastrine, facilitano il broncospasmo Leucotrieni Mediatori dell asma, prodotti dai mastociti e dai basofili a partire dall acido arachidonico. I leucotrieni C4, D4 ed E4 sono i responsabili della fase ritardata della reazione asmatica. Agiscono come potenti broncocostrittori, aumentano la permeabilità vascolare, e richiamano eosinofili e neutrofili, realizzando così il quadro infiammatorio alla base dell asma..

15

16

17

18

19 Leucotrieni Derivano da acido arachidonico via lipoossigenasi (LOX) Deficit di LOX in disordini mieloproliferativi ( trombossano), immunologici e coagulativi 3 tipi di acido monoidroperossieicosatetraenoico (HPETE) Leucotrieni (LTA 4 ) > T 1/2 =4h > Responsabili di reazioni anafilattiche: contrazione protratta dei muscoli lisci (trachea e del tratto GI) e aumento della permeabilità capillare

20

21 Rilascio degli eicosanoidi Gli eicosanoidi sono importanti esempi di ormoni locali (paracrini o autacoidi): hanno attività solo nelle immediate vicinanze delle cellule che li hanno prodotti, perché sono rapidamente metabolizzati. Contrariamente a quanto si credeva, gli eicosanoidi non sono in grado di attraversare le membrane plasmatiche. Fuoriescono dalle cellule che li producono mediante sistemi di trasporto transmembrana.

22 Metabolismo delle prostaglandine O COOH HO CH 3 PGE 2 OH Rapida ossidazione del 15a-OH; Riduzione del doppio legame 13-14; Metabolizzazione molto rapida Perdita della catena a e successiva ox del metile (C20)

23 La specificità tissutale dell ormone si basa sul fatto che soltanto le cellule dei tessuti idonei posseggono i recettori ormono-specifici. La specificità della reazione cellulare è da attribuire ad un modello di enzima tipico delle cellule che fa in modo che ogni tipo di cellula reagisca in maniera diversa all aumento di concentrazione di secondo messaggero. L adenosin-monofosfato ciclico (camp) è considerato il secondo mesaggero per molti di questi processi. Considerazioni simili si fanno anche per il guanosin-monofosfato ciclico (cgmp). In alcuni tessuti l AMP ad il GMP ciclici sono dei mediatori di un sistema di controllo intracellulare che certamente agiscono in modo opposto PGE2 camp PGF2a cgmp Un altro secondo messaggero implicato in questi processi è l inositolo trifosfato (IP3)

24 Ogni tipo di cellula sembra produrre un tipo prevalente di prostanoidi. Le piastrine producono quasi esclusivamente trombossani (vasocostrizione, promuove la coagulazione) Le cellule endoteliali principalmente prostacicline (vasodilatazione, previene l aggregazione piastrinica) Il rene produce principalmente PGE 2, PGF 2 α, PGD 2, PGI 2 e TXA 2

25 Processi in cui sono coinvolti Gli eicosanoidi sono coinvolti in molti processi importanti per la salute dell uomo: Infiammazione, febbre e dolore associati a traumi o malattie Coagulazione del sangue Regolazione della pressione sanguigna e del flusso ematico nei vari organi (vaso-costrizione o -dilatazione) Riassorbimento di Na + e H2O a livello renale Secrezione del succo gastrico Funzioni riproduttive Contrazione della muscolatura liscia dell utero durante il travaglio Regolazione del ciclo sonno-veglia.

26

27 Prostaglandine come modulatori locali di effetti ormonali

28

29 Effetti Biologici Sistema cardiocircolatorio PGF2a PGE2 vaso costrittore vaso dilatatore Tratto gastrointestinale PGE2, PGF2a Diminuzione PG azione protettrice mucosa intestinale ULCERA

30 Effetti Biologici UTERO: PGE 2, PGF2a CORPO LUTEO: PGF2a PGE2 contrazione inibiz. Progesterone aumento progesterone Una variazione di sintesi PGE2 gravidanza. PGF2a può provocare interruzione di BRONCHI: PGF2a PGE2 aumento del tono diminuzione del tono