GENE KLOTHO (KL) (locus 13q12) IPOTESI DI LAVORO SCOPO

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1 STUDIO CASO-CONTROLLO PER TRE POLIMORFISMI DEL GENE KLOTHO NELLA MALATTIA DI ALZHEIMER Unità Operativa di Geriatria & Laboratorio di Gerontologia-Geriatria DIPARTIMENTO DI SCIENZE MEDICHE F. Paris, D. Seripa, G. Paroni, G. D Onofrio, A. Bizzarro, L. Cascavilla, C. Gravina, M. Urbano, C. Masullo, A. Pilotto.

2 GENE KLOTHO (KL) (locus 13q12) INTRODUZIONE Nei topi transgenici una maggiore espressione di KL è associata ad un allungamento della vita del 20%. Viceversa una ridotta espressione è associata a sintomi di invecchiamento precoce (arteriosclerosi, osteoporosi, enfisema, ecc.). Non è possibile creare topi KO a causa di morte prematura. Uno splicing alternativo del gene produce due forme proteiche, una di membrana ed una circolante con un ruolo ormono-simile, con un azione regolatoria principale nel pathway biochimico dell IGF-1. È stato anche descritto un ruolo importante nel metabolismo del Ca++ e della vitamina D.

3 GENE KLOTHO (KL) (locus 13q12) IPOTESI DI LAVORO Alterazioni nella regolazione del metabolismo del Ca2+ a livello cerebrale possono avere un ruolo importante nella patogenesi di patologie degenerative del sistema nervoso centrale. SCOPO Scopo dello studio è individuare un possibile coinvolgimento del locus genico KL nella Malattia di Alzheimer.

4 MATERIALI E METODI 45kb rs rs rs rs C 4,614 T rs G 42,568 T Phe 352 Val rs C 49,413 T Analisi di tre polimorfismi di singolo nucleotide (SNPs) informativi per un blocco di 45 kb al locus genico KL. Analisi statistica Fisher exact test for count data/pearson s chi-square test/cochran-armitage trend test/shapiro-wilk normality test with continuty correction/wilcoxon rank sum test/glm R Ver Statistical Software Package Haploview Ver. 4.2

5 MATERIALI E METODI (caratterizzazione del campione) Campione di AD Controlli p OR (95% CI) popolazione Numero soggetti M/F 99/ / ( ) 261/287 Età (anni) ( ) ( ) < ( ) Età di insorgenza ( ) MMSE ( ) ApoE ε (5.06%) 63 (13.21%) ( ) 46 (16.39%) ε3/ε3 148 (46.84%) 323 (67.71%) Riferimento 408 (74.75%) ε (45.89%) 89 (18.66%) ( ) 92 (16.79%) Diagnosi clinica di Malattia di Alzheimer in accordo con i criteri NINCDS-ADRDA

6 ISTITUTO DI RICOVERO E CURA A CARATTERE SCIENTIFICO Ospedale Casa Sollievo della Sofferenza Opera di San Pio da Pietrelcina, San Giovanni Rotondo (FG) Risultati 1 Analisi delle frequenze genotipiche Il genotipo S/S dello SNP rs è associato ad una risposta al trattamento con SSRI (22.56% vs 14.29%, p = 0.029; OR = 2.619, 95% CI ). Nessuna differenza tra pazienti responders e non-responders è stata osservata nella distribuzione dei genotipi degli SNPs rs e rs

7 ISTITUTO DI RICOVERO E CURA A CARATTERE SCIENTIFICO Ospedale Casa Sollievo della Sofferenza Opera di San Pio da Pietrelcina, San Giovanni Rotondo (FG) Risultati 2 Stima delle frequenze alleliche L allele S dello SNP rs risulta associato alla risposta al trattamento con SSRI (0.436 vs 0.321, p = 0.023; OR = 1.630, 95% CI ) Nessuna differenza è stata osservata tra pazienti responder and non-responder nella distribuzione delle frequenze alleliche stimate per gli SNPs rs e rs

8 Risultati 3 Considerando anche diversi modelli genetici di ereditarietà, recessivo (J=0), additivo (J=0.5) e dominante (J=1), non sono state osservate differenze nella distribuzione dei genotipi di KL tra casi e controlli AD vs Controlli AD vs Campione di popolazione J = 0 J = 0.5 J = 1 J = 0 J = 0.5 J = 1 p p p p p p rs rs rs

9 ISTITUTO DI RICOVERO E CURA A CARATTERE SCIENTIFICO Ospedale Casa Sollievo della Sofferenza Opera di San Pio da Pietrelcina, San Giovanni Rotondo (FG) Risultati 4 Stima delle frequenze aplotipiche nel blocco di 39kb al locus SLC6A4 rs rs rs H1 C T C H2 C T T H3 C G C H4 T T T H5 T T C H6 T G C

10 Risultati 5 L analisi del linkage disequilibrium tra i polimorfismi che coprono il blocco di 45 kb nel gene KL non rivela alcuna differenza significativa. AD Controlli Campione di popolazione

11 CONCLUSIONE Questi dati non suggeriscono un ruolo del locus genico KL come fattore di rischio nella Malattia di Alzheimer. Poiché studi di linkage suggeriscono la presenza a valle del locus KL (13q12) di loci di suscettibilità per la malattia di Alzheimer, sono necessari ulteriori studi su una regione cromosomica più ampia per escludere definitivamente un possibile ruolo di questa regione cromosomica come fattore di rischio genetico nella patogenesi della malattia di Alzheimer

12 RIGRAZIAMENTI IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza Unità Operativa di Geriatria & Laboratorio di Gerontologia-Geriatria F. Paris (medico), D. Seripa (biologo), G. Paroni (biologo), G. D Onofrio (psicologo), A. Bizzarro* (medico), L. Cascavilla (medico), C. Gravina (tecnico di laboratorio), M. Urbano (tecnico di laboratorio), C. Masullo* (medico), A. Pilotto (medico). *Università Cattolica del Sacro Cuore Policlinico Universitario Agostino Gemelli Istituto di Neurologia