LE PROTEINE SINTETIZZATE VENGONO SOTTOPOSTE AD UN CONTROLLO DI QUALITA

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1 LE PROTEINE SINTETIZZATE VENGONO SOTTOPOSTE AD UN CONTROLLO DI QUALITA LE PROTEINE CON STRUTTURA NON NATIVA VENGONO DEGRADATE ATTRAVERSO LA VIA UBIQUITINA- PROTEASOMA

2 IL CONTROLLO DI QUALITA GARANTISCE LA PRESENZA DI PROTEINE FUNZIONALI IL RIPIEGAMENTO NON CORRETTO E CAUSA DI PATOLOGIE LA PATOGENESI E SPESSO COLLEGATA ALLA FORMAZIONE DI AGGREGATI PROTEICI INTRA- O EXTRACELLULARI

3 ALCUNE IMPORTANTI PATOLOGIE NEURODEGENERATIVE PRESENTANO CARATTERISTICI AGGREGATI PROTEICI (formati da una o più proteine) LA PRESENZA DEGLI AGGREGATI (soprattutto PREFIBRILLARI) PORTA ALLA DEGENERAZIONE E MORTE CELLULARE OPPURE ALLA DEGENERAZIONE DEL TESSUTO *MALATTIA DI ALZHEIMER : Placche amiloidi extracellulari MALATTIA DI PARKINSON : Corpi di Lewis intracitoplasmatici *COREA DI HUNTINGTON (altre patologie CAG-) : Aggregati nucleari SCLEROSI LATERALE AMIOTROFICA (ALS) : Aggregati citoplasmatici e mitocondriali *MALATTIE DA PRIONI : Placche amiloidi extracellulari QUESTE MALATTIE SONO DI NATURA SPORADICA E/O GENETICA SOLO LE MALATTIE DA PRIONI SONO ANCHE INFETTIVE

4 MALATTIA DI ALZHEIMER MALATTIA SENILE : colpisce 10% popolazione con età> 65 anni Progressiva perdita di memoria SI FORMANO DUE TIPI DI AGGREGATI EXTRACELLULARI 1. Placche amiloidi: peptide Aβ (40-42 aminocidi) Deriva dalla proteolisi di una proteina di membrana più grande (inibitore proteasi di superficie). Il frammento cambia conformazione (da alfa elica a beta foglietto) ed aggrega.

5 2. Aggregati neurofibrillari Proteina tau ( aminoacidi) Proteina associata al citoscheletro (microtubuli)

6 MALATTIA DI HUNTINGTON Autosomica dominante. Provoca movimenti inconsulti (corea), sintomi di declino psicologico e cognitivo (morte). E caratterizzata da aggregati nucleari (inclusioni) in cui si trova principalmente la proteina huntigtina, a funzione ignota.

7 Questa proteina (huntigtina) presenta al suo interno sequenze aminoacidiche di poliglutamina. Appartiene ad un gruppo di 8 patologie neurodegenerative tutte collegate a proteine contenenti sequenze di poli-glutamina (CAG-repeats). IL NUMERO DELLE UNITÀ DI GLUTAMINA È COLLEGATO ALLA INSORGENZA ED ALLA GRAVITÀ DELLA PATOLOGIA Malattia Sigla Proteina n Gln n Gln Spinocerebellar ataxia-3 Spinocerebellar ataxia-7 SCA-7 Ataxin Spinal and bulbar muscular atrophy (Kennedy's disease) SBMA Androgen receptor Dentatorubral pallidoluysian (NORMALE) (patologico) Huntington HD Huntingtin (Htt) Spinocerebellar ataxia-1 SCA-1 Ataxin Spinocerebellar ataxia-2 SCA-2 Ataxin (Machado Joseph disease) SCA-3 Ataxin atrophy DRPLA Atrophin Spinocerebellar ataxia-6 SCA-6 P/Q Ca2+ channel EREDITARIETA ED ANTICIPAZIONE DELLA PATOLOGIA

8 IL MECCANISMO MOLECOLARE DELLA AGGREGAZIONE NON E ANCORA NOTO 1. BETA-FOGLIETTO 2. TRANSGLUTAMINASI

9 MALATTIE DA PRIONI (encefalopatie spongiformi trasmissibili,tse) Comprendono malattie neurodegenerative letali quali: malattia di Creutzfeldt-Jacob (CJD) sindrome di Gerstmann-Straussler (GSS) insonnia familiare fatale (FFI) encefalopatia spongiforme bovina (BSE) scrapie ovino Malattia di Creutzfeldt-Jacob (CJD) Incidenza: circa 1 caso/milione (50-75 anni) Sintomi: demenza progressiva, morte (circa 4-5 mesi) Dal 1996 è stata descritta una nuova variante nvcjd Colpisce pazienti più giovani (età media 27 anni) Ha una durata maggiore dei casi classici (circa 14 mesi) Infezione in organi linfatici e nervosi. E infettiva.

10 La Prp è una proteina di membrana glicosilata (253 aminoacidi) con prevalente struttura ad alfa elica, che nella versione non patologica viene chiamata Prp c (cromosoma 20). La proteina patologica (Prp sc ) è resistente a trattamenti chimici ed alla azione delle proteasi. La struttura secondaria di questa versione è prevalentemente a beta-foglietto. La proteina collegata alla malattia viene chiamata proteina prionica (prion protein, Prp).

11 LA CONVERSIONE NELLA FORMA PATOLOGICA PORTA ALLA FORMAZIONE DI FIBRILLE ED ALLE CARATTERISTICHE LESIONI NEL TESSUTO CEREBRALE CHE CULMINANO NEI SINTOMI CLINICI LA PRP VIENE DEFINITA PROTEINA INFETTIVA IN QUANTO PUO INFETTARE ALTRI ORGANISMI. PER ESSERE INFETTATI QUESTI DEVONO POSSEDERE LA PRP NORMALE: topi transgenici senza Prp non si ammalano! LA PRP MALATA TRASMETTE LA SUA CONFORMAZIONE ALTERATA ALLE PROTEINE NORMALI FACENDOLE DIVENTARE PATOLOGICHE E DANDO ORIGINE ALLE FIBRILLE AMILOIDI

12 I PRIONI DI LIEVITO I GENI S. cerevisiae PSI + URE3 Podospora anserina (fungo filamentoso) HET-S LE PROTEINE PSI + Sup35p --> terminatore di traduzione URE3 Ure2p --> regolatore del catabolismo azoto I FENOTIPI PSI + errori nella terminazione di traduzione URE3 ingresso di un metabolita (ureidosuccinato) HET-S inibizione della formazione di eterocarionti tra ceppi diversi

13 CARATTERISTICHE PRINCIPALI -Fenotipi metastabili -Eredità non-mendeliana PSI + / psi- --> PSI + --> PSI + (tutta la progenie) -Trasmissibile per fusione citoplasmatica -Le proteine prioniche sono infettive e formano aggregati curabili crescendo i ceppi in denaturanti - N-terminale ricco in glutamine ed asparagine (parte prionica) - Coinvolte chaperones (Hsp104 per PSI + ) -possibile vantaggi IN VIVO: 1. Nuovo fenotipo senza mutazione genetica (selective gene inactivation) 2. Adattamento ambientale. PSI + --> Resistenza ad agenti chimici e calore attivazione per soppressione anomala di geni silenti che conferiscono vantaggio selettivo)

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