Sinossi Protocollo LEGA Versione No. 1 Finale, 11 Novembre 2011

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1 1. SINOSSI 1.1. Identificativi del Protocollo Prodotto: Indicazione: Codice Protocollo: EudraCT No.: Titolo dello Studio: 1.2. Razionale dello Studio Combinazioni chemioterapiche: Epirubicina + Oxaliplatino +Capecitabina (EO), Docetaxel + Oxaliplatino + Capecitabina (low-to) Carcinoma Gastrico Localmente Avanzato / Metastatico LEGA (LowtoxEoxGastricAdvanced) Studio Randomizzato di fase III di Docetaxel, Oxaliplatino, Capecitabina (low- TO) verso Epirubicina, Oxaliplatino e Capecitabina (EO) in Pazienti con Carcinoma Gastrico Localmente Avanzato o Metastatico Nonostante l incidenza di adenocarcinoma gastrico sia in lenta diminuzione, il tumore dello stomaco rappresenta, nel mondo, la seconda causa di morte per cancro dopo quello del polmone [1]. Nei pazienti con malattia avanzata, la chemioterapia migliora la sopravvivenza e la qualità della vita. Le combinazioni di due o tre farmaci, comprendenti un derivato del platino (cisplatino o oxaliplatino), una fluoropirimidina (5FU o capecitabina) e un antraciclina (comunemente l epirubicina) hanno dimostrato superiorità rispetto a terapie con singolo o doppio farmaco e corrispondono oggi alla terapia standard. Lo studio REAL-2 è ad oggi lo studio più vasto (circa 1000 pazienti) che ha valutato diverse combinazioni di tre farmaci (ECF, EC, EOF and EO). Lo studio ha dimostrato che l Oxaliplatino è maggiormente tollerato del cisplatino e che la sostituzione di 5FU con capecitabina non diminuisce la sopravvivenza. Le 4 combinazioni sono equivalenti in termini di sopravvivenza (mediana mesi) e di sopravvivenza libera da malattia (PFS) (mediana mesi) con una tossicità accettabile. Tuttavia, il regime EO ha mostrato una sopravvivenza globale (OS) maggiore rispetto a ECF (HR 0.80, mediana 9.9 vs mesi) ed è diventato il regime di riferimento negli studi i corso di fase III. [7]. Il docetaxel (taxotere) è un altro farmaco che combinato con cisplatino e 5FU (DCF) ha mostrato un significativo miglioramento della sopravvivenza (9.2 vs. 8.6 mesi), del tempo alla progressione (TTP) (5.6 vs. 3.7 mesi) e della percentuale di risposta (35% vs. 24%) in confronto alla doppia combinazione CF [9], ma il regime DCF ha mostrato maggiore tossicità. Diversi sperimentatori hanno provato a modulare la tossicità del regime DCF sviluppando combinazioni in cui l oxaliplatino sostituisce il cisplatino e la capecitabina il 5FU e variando la dose dei tre farmaci. Ad oggi non esistono studi pubblicati in cui regimi di tre farmaci comprendenti antracicline siano confrontati con regimi di tre farmaci comprendenti taxani. L obiettivo di questo studio è di confrontare il regime EO, come valutato nello studio REAL-2, al regime low-to, composto da docetaxel, oxaliplatino e capecitabina. Il regime low-to dovrebbe avere un profilo di tossicità migliore rispetto all originale DCF. In alcuni pazienti con tumore allo stomaco è stata riscontrata una iperespressione del recettore HER2. Questi pazienti sono trattati con chemioterapia in combinazione con herceptin, combinazione che ha dimostrato prolungare la sopravvivenza e il TTP rispetto alla sola chemioterapia. Pertanto, in questo studio, pazienti HER2 positivi saranno esclusi Obiettivi dello studio ed Endpoint Obiettivo Primario: Confrontare l efficacia terapeutica di docetaxel, oxaliplatino e capecitabina (low- TO) verso epirubicina, oxaliplatino e capecitabina (EO) in termini di durata della sopravvivenza globale (OS) in pazienti affetti da tumore gastrico localmente avanzato/metastatico. Obiettivo(i) Secondario(i): Valutare misure addizionali di controllo della malattia per meglio caratterizzare l efficacia del regime low-to verso il regime EO. Valutare il profilo di tossicità delle due combinazioni. Pagina 1 di 5

2 Endpoint Primario: Sopravvivenza globale (OS), definita, per ciascun paziente, come il tempo dalla data di randomizzazione alla data di morte, per qualsiasi causa. Endpoint Secondari: Sopravvivenza libera da malattia (PFS), definita, come il tempo dalla data di randomizzazione alla data di documentata progressione (locale, regionale, metastatica), o alla data di insorgenza di un nuovo tumore primario o alla data di morte per qualsiasi causa, qualsiasi di questi eventi accada per primo. Tasso di risposta obiettiva (ORR) (CR + PR) in accordo alle linee guida RECIST 1.0 Tasso di controllo della malattia: CR + PR + SD per più di 12 settimane Tollerabilità dei trattamenti valutata in termini di frequenza degli eventi avversi, classificati secondo la scala NCI-CTCAE (versione 4.0): eventi avversi seri, attesi e inattesi Disegno dello studio e Metodi Disegno dello studio: Questo è uno studio randomizzato, a gruppi paralleli, non in cieco, di fase III. Pazienti affetti da tumore gastrico avanzato (loco-regionale o metastatico), non precedentemente trattati con chemioterapia per questo stadio della malattia, saranno randomizzati secondo lo schema 1:1 a ricevere low-to (braccio A) o EO (braccio B). La randomizzazione sarà stratificata per performance status (ECOG 0 o 1). I pazienti eseguiranno l esame fisico nei 7 precedenti l inizio del trattamento e entro 28 dalla data di interruzione dello stesso. Prima dell inizio di ciascun ciclo di trattamento saranno misurati peso, altezza e altri parametri di sicurezza (eventi avversi, test di laboratorio, ecc.). Nel braccio A i test ematologici saranno ripetuti anche prima della somministrazione di docetaxel al giorno 8. La valutazione di LVEF, tramite ecocardiogramma o MUGA, sarà eseguita per tutti i pazienti al basale e ripetuta almeno entro 28 dall interruzione del trattamento, o prima se clinicamente indicato, per i pazienti che hanno ricevuto il regime EO. Nei pazienti eleggibili la valutazione dello stato della malattia, secondo i criteri RECIST 1.0, avverrà entro 28 prima dell inizio del trattamento, ogni 3 cicli nella fase di trattamento e ogni 12 settimane successivamente, fino alla progressione della malattia. In assenza di progressione o di altri eventi che possano causare l interruzione del trattamento, i pazienti riceveranno la terapia di studio per un massimo di 5 cicli (i pazienti che avranno raggiunto una risposta completa dopo i primi 3 cicli) o di 6 cicli (i pazienti con malattia stabile o remissione parziale dopo i primi 3 cicli). In seguito alla documentata progressione della malattia, si raccoglieranno informazioni sullo stato di sopravvivenza e sulle terapie oncologiche successive allo studio, per tutti i pazienti ogni 12 settimane fino a 18 mesi dalla data di randomizzazione dell ultimo paziente arruolato nello studio. I pazienti che interrompono il trattamento prima di completare il numero previsto di cilci, per ragioni diverse dalla progressione di malattia, si dovranno sottoporre alla valutazione dello stato del tumore entro 4 settimane dall interruzione della terapia di studio (a meno che non sia presente una valutazione del tumore nelle 9 settimane precedenti l interruzione); successivamente saranno seguiti nello stesso modo dei pazienti che completano il trattamento. Durante il corso dello studio saranno raccolte informazioni sui farmaci concomitanti e, dal momento dell interruzione del trattamento, su eventuali altre terapie oncologiche. Trattamento: Low-TO: nel braccio A, la chemioterapia consisterà in: Docetaxel Oxaliplatin Capecitabine EO: nel braccio B, la chemioterapia consisterà in: Epirubicina Oxaliplatino Capecitabina 35 mg/ m 2, e.v. ai 1 e 8, mediante 1-ora di infusione; 80 mg/ m 2, e.v. al giorno 1, mediante 2-ore di infusione; 750 mg/ m 2 (compresse orali da 500 e 150 mg) bid per 2 settimane, seguite da una settimana di pausa. 50 mg/ m 2, e.v. al giorno 1, mediante 2-ore di infusione; 130 mg/ m 2, e.v. al giorno 1, mediante 2-ore di infusione; 625 mg/ m 2 (compresse orali da 500 e 150 mg) bid per 3 settimane I cicli di trattamento per entrambi i bracci (A e B) saranno ripetuti ogni 3 settimane. Pagina 2 di 5

3 Calcolo della dimensione campionaria: Il corrente studio si prefigge di saggiare se il regime TO possa garantire una riduzione del rischio di morte del 25% quando confrontato con il regime EO, ovvero H0: HR(TO/EO) = 1 Ha: HR(TO/EO) _ 1 dove HR= lto /leo = 0,75 sotto l ipotesi alternativa, Ha. Basandosi inoltre sull assunzione comunemente fatta che la sopravvivenza si distribuisca in maniera esponenziale, la probabilità sopravvivenza ad 1 anno del 48,6% corrisponde ad un rischio (hazard) leo = 0,0633 per la combinazione EO e quella del 56,6% corrisponde ad un rischio atteso lto = 0,0475 per il regime TO. Per verificare se una riduzione almeno dell entità definita sopra esista con un 80% di potenza ed ad un livello di significatività del 5% in ambo le direzioni si dovranno osservare 380 eventi totali. Assumendo poi che la velocità di reclutamento sia costante in un periodo di 36 mesi, un periodo di follow-up dei pazienti di ulteriori 18 mesi ed una perdita durante tutto il periodo di follow-up del 5% dei pazienti si dovranno reclutare in tutto 462 pazienti [25] Selezione dei pazienti Criteri di inclusione: 1. Consenso informato scritto firmato dal paziente prima di iniziare le procedure specifiche dello studio 2. Maschio o femmina <70 anni 3. Diagnosi di adenocarcinoma dello stomaco, istologicamente confermata 4. Tumore HER2 negativo o HER2 positivo non qualificabile per la terapia con herceptin 5. Tumore gastrico localmente avanzato (non operabile) o metastatico 6. Presenza di almeno una lesione misurabile mediante TAC o risonanza magnetica, in un area non precedentemente irradiata (in accordo ai criteri RECIST versione 1.0) 7. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi 8. ECOG performance status 0 o 1 all inizio dello studio 9. Neutrofili 2.0 x 10 9 /L, piastrine 100 x 10 9 /L, e emoglobina 10 g/dl 10. Livello di bilirubina normale o 1.5 x ULN 11. AST e ALT 2.5 UNL ( 5 x ULN in presenza di metastasi epatiche) 12. ALP 2.5 x ULN; pazienti con ALP > 2.5x ULN e AST e ALT 1.5 x ULN sono ugualmente eleggibili. 13. Creatinina < 1.5 x ULN. In presenza di valori border-line, la the creatinina clearance calcolata deve essere 60 ml/min. 14. Test di gravidanza negativo (se donna in età riproduttiva) 15. Uso di sistemi efficaci di contraccezione prima dell entrata in studio e durante la partecipazione allo studio, sia per i maschi, sia per le femmine potenzialmente fertili. 16. Capacità e volontà di seguire la pianificazione delle visite, il piano terapeutico e gli esami richiesti dal protocollo. Criteri di esclusione: 1. Precedente chemioterapia, eccetto terapia adiuvante somministrata almeno un anno prima l entrata nello studio 2. Terapia immunologica sistemica cronica concomitante 3. Assunzione di qualsiasi farmaco sperimentale fino a 4 settimane prima dell entrata nello studio 4. Malattie clinicamente rilevanti a carico del sistema cardio-vascolare o precedente infarto del miocardio o nota ipertensione non controllata da terapia negli ultimi 12 mesi 5. Nota ipersensibilità ai farmaci in studio. Allergia di grado 3 o 4 nota per qualsiasi eccipiente del farmaco di studio 6. Abuso di farmaci e/o alcool noti 7. Occlusione intestinale acuta o subacuta a qualsiasi altro disturbo gastrointestinale cronico significativo che potrebbe interferire con l assorbimento del farmaco orale 8. Nota disabilità psichica clinicamente rilevante che possa precludere la possibilità di dare il consenso scritto alla partecipazione allo studio Pagina 3 di 5

4 9. Presenza di qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociale o geografica che possa potenzialmente interferire con l adeguato svolgimento dello studio e l esecuzione delle visite pianificate 10. Donne in gravidanza o in allattamento 11. Infezioni attive non controllate 12. Positività per HIV e/o epatite B o C 13. Qualsiasi tumore concomitante ad eccezione della neoplasia cutanea non-melanoma (NMSC), o del carcinoma della cervice. (Pazienti con un prededente tumore ma senza evidenza di malattia negli ultimi 5 anni sono ammessi nello studio). Pagina 4 di 5

5 1.6. Pianificazione degli eventi Attività previste dal protocollo e schede di raccolta dati 28 Pre-trattamento (Giorni) 7 Trattamento (ciclo di 3 settimane) Cicli Giorno 1 Giorno Ogni cicli Post-trattamento Fine trattame nto - entro 28 Consenso Informato Analisi medica e Anamensi oncologica Esame fisico obiettivo LVEF (MUGA o Ripetere se clinicamente ecocardiogramma) indicato 3 3 Stato di Validità (ECOG) Peso 4 Valutazioni di Laboratorio Ematologia 5 Analisi biochimiche del 6a sangue 6 Analisi delle urine 7 Test di gravidanza Valutazioni Tumorali Imaging tumorale: CT scan torace/addome 8 9 Valutazione Cliniche Valutazione Eventi Avversi 10 Terapie Concomitanti Altre Valutazioni Informazioni sulla sopravvivenza Follow up ogni 12 settiman e Footnotes for Schedule of Events 1 I pazienti riceveranno al massimo 6 cicli di trattamento con valutazione tumorale ogni 3 cicli per verificare che la malattia non sia in progressione. 2 Solo per il Braccio A 3 Tutti i pazienti saranno valutati per LVEF alla visita basale. Solamente i pazienti che riceveranno EO (braccio B), verranno rivalutati per LVEF qualora raggiungessero la dose cumulativa di 450 mg/m 2, o prima se clinicamente indicato. LVEF dovrà essere valutato sempre con lo stesso metodo per lo stesso paziente (MUGA o ecocardiogramma). 4 L altezza sarà misurata solamente alla visita basale. 5 Ematologia: emoglobina, eritrociti (RBC), leucociti (WBC) (compresa conta assoluta di neutrofili e linfociti), trombociti (PLT). La valutazione degli eritrociti può essere ulteriormente ripetuta nel caso di mielosoppressione valutata di grado 3 o 4. 6 Analisi biochimiche del sangue: Alla visita basale e alla visita dopo fine trattamento: glucosio, sodio, potassio, calcio, cloruro, magnesio, creatinina, albumina, bilirubina, AST/SGOT, ALT/SGPT, fosfatasi alcalina, proteine totali, CA 19-9, CEA. Ad ogni ciclo, prima della somministrazione del trattamento: glucosio, creatinina, AST, ALT; NOTE: la clearance della creatinina sarà effettuata in presenza, al basale, di valori limite o se durante la terapia la cretinina aumenta > 1.5 ULN e se clinicamente indicato 6 a Analisi biochimiche del sangue: fosfatasi alcalina, bilirubina, albumina, CA 19-9 e CEA saranno inoltre ripetute anche alla fine del 3 ciclo 7 Analisi delle urine: ph, glucosio, proteine 8 Durante il trattamento, la valutazione tumorale dovrà essere svolta ogni 3 cicli, preferibilmente nell ultima settimana del ciclo. 9 Per i pazienti che hanno terminato il trattamento per motivi diversi da progressione della malattia, la valutazione tumorale dovrà essere fatta alla fine del trattamento a meno che sia stata già svolta nelle 9 settimane precedenti. 10 I pazienti devono essere seguiti per valutare gli eventi avversi seri o correlati con il trattamento dello studio ancora in corso oppure fino a quando lo sperimentatore li valuti come "cronici" o "stabili". Se il paziente inizia una nuova terapia antitumorale prima di 28 dall'ultima somministrazione del farmaco dello studio, il periodo di osservazione degli eventi avversi terminerà al momento dell'inizio del nuovo trattamento. Pagina 5 di 5