SMID a.a. 2004/2005 Corso di Metodi Statistici in Biomedicina Regressione di Cox 7/3/2005

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1 SMID a.a. 2004/2005 Corso di Metodi Statistici in Biomedicina Regressione di Cox 7/3/2005

2 Procedura di Mantel-Haenszel Dati relativi a pazienti maschi nel primo anno di follow-up stratificati per età e periodo di trapianto Il RR nel periodo per il rene vecchio è (5 / 36.2) / (6 / 78.1) = (5 78.1) / (6 36.2) Numero di fallimenti per il rene vecchio per il periodo di osservazione per il rene giovane diviso per n fallimenti rene_giovane per periodo osserv rene_vecchio

3 Metodo pesato Se vogliamo ottenere un RR per tutti i tre periodi Numeratore = ( ) Denominatore = ( ) il metodo attribuisce ugual valore ad ogni termine! Possiamo pesare ciascun termine con 1/n i N = (1 57.4)/ (3 67.2)/ (5 78.1)/114.3 = 6.83 D = (1 3.20)/ (5 14.5)/ (5 36.2)/114.3 = 2.84 RR = N / D = 6.83 / 2.84 = 2.4 valore di RR dato in precedenza così si calcola RR femmine = 0.49 e RR totale = 1

4 Regressione Stratificare i propri pazienti ed utilizzare il metodo di Mantel-Haenszel per aggiustare per il confounding offre il vantaggio dell immediatezza si lavora direttamente con i dati e non occorre assumere alcun modello che li descriva ma si presta poco alle situazioni più complesse costringendo a misurare RR per una singola variabile Le altre si adoperano semplicemente per tenere conto del confounding ed il loro effetto non viene stimato la regressione consente invece di stimare l effetto di ciascuna covariata, l una "aggiustata" per l altra

5 Matematica Abbiamo bisogno di un modello matematico che analizzi i tempi di sopravvivenza tenendo conto anche del fatto che alcuni di questi sono censurati relazione tra un RR (variabile dipendente) ed una serie di variabili esplicative (variabili indipendenti) Il modello produrrà quei coefficienti che esprimono in termini numerici la relazione tra le variabili esplicative e la variabile dipendente (RR) I modelli più comunemente usati sono moltiplicativi attribuendo un valore di RR=1 (cioè livello basale di rischio) alle condizioni più favorevoli

6 Esempio Poiché il sesso maschile e il rene giovane sono le condizioni favorevoli, attribuiamo a queste RR=1 sesso femminile e il rene vecchio avranno un valore maggiore di uno: questo valore sarà fornito dai programmi di elaborazione statistica casella di riferimento (costante o intercetta) rene giovane rene vecchio maschio 1 B rene femmina B sesso B sesso B rene RR = 1 B sesso B rene B sesso = 2.6 B rene = 3.7

7 Coefficienti rene giovane rene vecchio maschio femmina Maschio con rene giovane è il gruppo di riferimento La variabile sesso è aggiustata per la variabile rene l effetto del sesso femminile è 2.6 sia nei pazienti che ricevono reni giovani, che nei pazienti con reni vecchi Analogamente la variabile rene è aggiustata per sesso poiché l effetto del rene vecchio è 3.7 tanto nei maschi quanto nelle femmine

8 Significato L espressione "effetto del rene aggiustato per sesso" = "effetto del rene, indipendentemente dal sesso" nei nostri dati il modello è inadeguato a descrivere la situazione delle femmine con rene vecchio Esiste infatti una interazione (in questo caso un effetto antagonista) tra rene e sesso: il rene vecchio aumenta il rischio nei maschi ma non nelle femmine In altre parole, il sesso modifica l effetto del rene vecchio sulla perdita del trapianto non possiamo allora limitarci ad un modello che assume l indipendenza tra rene e sesso

9 Interazione Dobbiamo invece introdurre un terza variabile che tenga conto dell interazione (antagonismo) tra femmine e rene vecchio: B interazione rene giovane rene vecchio maschio 1 B rene femmina B sesso B sesso B rene B interazione RR = 1 B sesso B rene B interazione B interazione = 0.13 Il rischio R femmine_con_rene_vecchio = = 1.25 assai minore rispetto a quello previsto dal modello che "aggiusti" senza tenere conto dell interazione

10 Logaritmi Per convenienza di calcolo si utilizzano i logaritmi ln(rr) = ln(1) + ln(b sesso ) + ln(b rene )+ln(b interazione ) ln(rr) = β sesso + β rene + β interazione rene giovane rene vecchio maschio exp(0) exp(β rene ) femmina exp(β sesso ) exp(β sesso + β rene + β interazione ) RR sesso = 3.7 RR rene = 2.6 RR interazione = 0.13 β sesso = 0.97 β rene = 1.32 β interazione = 2.0 un valore β < 0 significa una riduzione del rischio

11 Tre livelli Epoca del trapianto divisa in tre periodi: il 1 dal 86 al 89, il 2 dal 90 al 93 ed il 3 dal 94 al 98 periodo periodo periodo rene giovane indipendente dal sesso rene vecchio = = 5.61 miglioramento della sopravvivenza del trapianto col passare degli anni (confounder importante!!) RR rene_vecchio passa da 2.6 a 3.1

12 Doppia interazione Si presuppone che l aumento del rischio associato ai reni vecchi (RR=3.1) sia lo stesso in tutti i tre periodi l aumento del rischio associato a ciascun periodo (1.25 e 1.81) sia uguale nei pazienti che ricevono un rene giovane e in quelli che ricevono un rene vecchio Assunzioni che potrebbero essere arbitrarie Allora: periodo periodo periodo rene giovane rene vecchio B rene_ B rene_86_89

13 variabile rene Risultato finale RR 3.1 β = ln(rr) sesso int rene-sesso int periodo int periodo Il riferimento è un maschio che ha ricevuto un rene giovane e che è stato trapiantato nel periodo 94-98

14 Calcolo dei trapianti RR maschio trapiantato nel con rene vecchio = ovvero exp( ) RR femmina trapiantata nel con rene giovane = 3.88 ovvero exp( ) RR femmina trapiantata nel con rene vecchio = ovvero exp( ) Occorre verificare che non esista un antagonismo od un sinergismo fra le covariate espresso da interazioni che sono incluse nel modello

15 Modello di Cox E un modello di regressione che serve per calcolare i coefficienti di cui abbiamo parlato La curva di Kaplan-Meier è una curva "empirica" tracciata utilizzando solo l informazione proveniente dai fallimenti i pazienti censurati risultano "sopravvissuti" fino al momento del loro censuramento, poi non vengono più presi in considerazione Nel metodo di Cox le caratteristiche di un soggetto fallito al tempo t vengono paragonate con tutti i soggetti che sono sopravvissuti sino a quel tempo t

16 Utilizzo del modello Creiamo una curva di Kaplan-Meier sulla base di dati ordinati come nell esempio che segue: giorni gruppo a rischio fallimenti censurati I fallimenti si verificano nei giorni 12 e 17 Immaginiamo di voler stimare l effetto della variabile sesso

17 Confronto Il sesso del soggetto fallito al giorno 12 è confrontato col sesso dei pazienti sopravvissuti sino al giorno 12 Il soggetto censurato al giorno 16 è incluso tra i controlli del 12, perché era sopravvissuto sino allora ma non al giorno 17 poiché non sappiamo se sarebbe sopravvissuto sino a quel momento Per il soggetto fallito al giorno 17 il controllo è con tutti gli altri soggetti del gruppo a rischio al giorno 17 Tra questi ci sarà il soggetto censurato al giorno 21, il quale però non verrà utilizzato nei tempi di fallimento successivi

18 Considerazioni Contemporaneamente al sesso si possono controllare le altre variabili (rene, int sesso_rene, periodo) confrontando le caratteristiche del soggetto fallito con quelle dei soggetti sopravvissuti sino a quel momento Naturalmente i controlli del soggetto fallito al tempo 17 non sono gli stessi del soggetto fallito al giorno 12 mancherà proprio il soggetto fallito al giorno 12 e quello censurato al giorno 16 Se si verificano 47 fallimenti nel corso del follow-up ci saranno 47 gruppi di controllo" costituiti da tutti i pazienti sopravvissuti sino a quel momento

19 Valori ricavati I risultati del modello di Cox che include le variabili rene, sesso, rene-sesso, periodo per i pazienti nel primo anno di follow-up: Pazienti totali: 467 Fallimenti: 47 Periodo a rischio persone-anno Log likelihood: Sono forniti in termini di hazard ratio (HR) nome del RR quando questo è ottenuto con il Cox e dell errore standard (SE) che serve per calcolare il limiti di confidenza (CL)

20 Risultato Cox variabile HR SE p CL 95% rene sesso < int rene-sesso < int periodo_86_ Int periodo_90_ l effetto delle epoche di trapianto rispetto all epoca più recente non è statisticamente significativo!!