Aggiornamenti su RAS: mutazioni di KRAS ed NRAS nel carcinoma del colon retto. Carmelo Lupo

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Mariano Colombo
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1 Aggiornamenti su RAS: mutazioni di KRAS ed NRAS nel carcinoma del colon retto Carmelo Lupo

RAS-RAF signaling Activation of the RAS-RAF signaling cascade occurs via the following sequential steps 1 : Activation by growth factors Activation of RAS Activation of RAF

3 RAS-RAF signaling Activation of the RAS-RAF signaling cascade occurs via the following sequential steps 1 : Activation by growth factors Activation of RAS Activation of RAF Phosphorylation of MEK Phosphorylation of ERK Activation of transcription factors Result 1 Cell proliferation Cell survival 3 1. McCubrey et al. Adv Enzyme Regul. 2006;46:

Phosphorylation of MEK Phosphorylation of ERK Activation of transcription factors

The role of RAS-RAF proteins in the RAS- RAF pathway RAS RAF proteins play a role in the regulation of essential biologic functions 1-3 Cell growth BRAF Cell proliferation

5 The role of RAS-RAF proteins in the RAS- RAF pathway RAS RAF proteins play a role in the regulation of essential biologic functions 1-3 Cell growth BRAF Cell proliferation Cell differentiation MEK ERK 1. Wong. 5 Recent Pat Anticancer Drug Discov. 2009;4: Wan et al. Cell. 2004;116: McCubrey et al. Adv Enzyme Regul. 2006;46:

Cell differentiation MEK ERK 1. Wong. 5 Recent Pat Anticancer Drug Discov. 2009;4:28-35.

6 Mutazioni di RAS Le mutazioni di KRAS nel 40 % dei pazienti con tumore del colon-retto, sono presenti nell esone 2 codoni 12 e 13. Tuttavia, nell esone 3 e 4 di KARS ed in NRAS, esone 2, 3 e 4, le mutazioni sono presenti in circa il 16 % e sono di significato clinico.

Tuttavia, nell esone 3 e 4 di KARS ed in NRAS, esone 2, 3 e 4, le

9 PRIME Lo studio di fase III, PRIME ha valutato il trattamento con FOLFOX4 ( leucovorin, fluorouracile [ 5 - FU ], e oxaliplatino ) con o senza panitumumab (Vectibix) in pazienti con tumore del colon-retto. Si è scoperto che le mutazioni aggiuntive, trovate negli altri esoni di RAS, sono risultate predittive dell'esito terapeutico.

(Vectibix) in pazienti con tumore del colon-retto.

10 Panitumumab ha dato beneficio nei pazienti con wild-type RAS, mentre è stato visto che è potenzialmente dannoso in quelli con mutazioni di KRAS ed NRAS.

11 FIRE 3 I dati di fase III dello studio FIRE 3, presentato al European Cancer Congress 2013, ha mostrato che la maggior parte dei pazienti con KRAS wild-type trattati con FOLFIRI ( leucovorin, 5 - FU e irinotecan ) più Cetuximab (Erbitux ) o bevacizumab ( Avastin ) avevano un vantaggio di sopravvivenza globale di 3,7 mesi. Un'analisi retrospettiva ha trovato che nei pazienti con mutazioni nel gene KRAS sia nell eone 2, codoni 12 e 13, che gli esoni 3 e 4 di KRAS e negli esoni 2,3 e 4 di NRAS, queste mutazioni erano associate con una tendenza verso un decremento in vantaggio. Nei pazienti trovati per avere tumori RAS wild-type su tutti gli esoni, la differenza di sopravvivenza mediana a favore del regime, contenente cetuximab è stato del 7,5 mesi

Un'analisi retrospettiva ha trovato che nei pazienti con mutazioni nel gene KRAS sia nell eone 2, codoni 12 e 13, che gli esoni 3 e 4 di KRAS e negli esoni 2,3 e 4 di NRAS, queste

12 Nuovi dati suggeriscono che PIK3CA è un potenziale biomarcatore per il beneficio dell'aspirina nella fase II / III del cancro del colon-retto. Le mutazioni di PIK3CA mutazioni sono presenti in circa il 15 % al 20% dei pazienti affetti da cancro del colon-retto. In una coorte di 964 pazienti con cancro colorettale, 2Health Professionals Follow-up Study2, pazienti con tumori PIK3CA mutati che erano consumatori abituali di aspirina hanno avuto una diminuzione notevole della probabilità di morte. Questo effetto non è stato osservato nei pazienti con tumori wild-type PIK3CA.

In una coorte di 964 pazienti con cancro colorettale, 2Health Professionals Follow-up Study2, pazienti con tumori PIK3CA mutati che erano

13 VICTOR PIK3CA Uno studio separato chiamato VICTOR ha confermato che la mutazione PIK3CA era associata con un tasso ridotto di recidiva del tumore del colon-retto nei pazienti che assumevano aspirina regolarmente dopo la diagnosi, mentre la recidiva non è stata ridotta in quelli con PIK3CA wild-type che ha usato aspirina

nei pazienti che assumevano aspirina regolarmente dopo la diagnosi, mentre la

14 AIFA NOTA INFORMATIVA IMPORTANTE CONCORDATA CON LE AUTORITA, REGOLATORIE EUROPE E I' L'AGEI{ZIA ITALIANA DEL FARMACO(AIFA) Agosto 2013 comunicazione Vectibix (panitumumab): agli operatorl sanltarl sull importanza di determinare lo status witdtype degli esoni 2,3, 4 di KRAS e NRAS) prima del trattamento con Vectibix (panitumumab) Prima di iniziare il trattamento con Vectibix è richiesta l evidenza dello status mutazionale wild-type dl RAS (esoni 2,3 e 4 di KRAS ed NRAS) Lo status mutazionale di RAS deve essere determinato da un laboratorio con adeguata esperienza che utilizzi un metodo vatidato.

trattamento con Vectibix (panitumumab) Prima di iniziare il trattamento con Vectibix è richiesta l evidenza dello status mutazionale wild-type dl RAS

15 La controindicazione di vectibix in combinazione con chemioterapia contenente oxaliplatino (ades. FoLFox) ora include tutti I pazienti con status di RAS mutato o con status di RAS non noto. ln pazienti con mutazioni RAS che hanno ricevuto vectibixin in combinazione con chemioterapia FoLFox rispetto al solo FoLFox sono state dimostrate una sopravvivenza libera da progressione (pfs) ed una sopravvivenza globale (OS) inferiori

ln pazienti con mutazioni RAS che hanno ricevuto vectibixin in combinazione con chemioterapia FoLFox

16 Le informazioni contenute in questa comunicazione sono state concordate con l Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) e con l Agenzia ltaliana-farmaco (AIFA).

17 KRAS esone 3 (codoni 59/61) KRAS esone 4 (codoni 117/146) NRAS esone 2 (codoni12/13) NRAS esone 3 (codoni59/61) NRAS esone 4 (codoni 117/146)

18 Verbale riunione Gruppo di Lavoro AIOM-SIAPEC Caratterizzazione molecolare del carcinoma del colon-retto, Milano 3 Ottobre 2013 La caratterizzazione molecolare dei pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico (CCRM) sulla base del test per le mutazioni di KRAS (codone 12 e 13 dell esone 2) ha rappresentato un importante progresso in questa patologia, permettendo di escludere dal trattamento con gli anticorpi monoclonali (mab) anti- EGFR cetuximab e panitumumab, una popolazione chiaramente resistente. Le mutazioni dei codoni 12 e 13 di KRAS hanno rappresentato fino ad agosto 2013 l unico criterio previsto dalle Agenzie regolatorie europee e nazionali (European Medical Agency, EMA; Agenzia Italiana del Farmaco, AIFA) per la selezione su base molecolare dei pazienti con CCRM da sottoporre a trattamento con farmaci anti-egfr. La popolazione KRAS wild type così considerata rappresenta circa il 60%

trattamento con gli anticorpi monoclonali (mab) anti- EGFR cetuximab e panitumumab, una popolazione chiaramente resistente.

19 Ulteriori approfondimenti nella caratterizzazione molecolare del CCRM hanno permesso di individuare altre mutazioni che possono intervenire nella resistenza al trattamento con mab anti-egfr. I dati della rivalutazione molecolare dello studio di fase III PRIME presentati all ASCO 2013 e successivamente pubblicati, hanno suggerito che anche mutazioni negli esoni 3 e 4 di KRAS e negli esoni 2, 3 e 4 di NRAS rappresentano fattori di possibile resistenza al panitumumab. In particolare, la popolazione di pazienti con CCRM definito come all RAS wild type presentava nello studio PRIME un significativo vantaggio in sopravvivenza (OS) con l impiego del panitumumab in combinazione con FOLFOX rispetto alla sola chemioterapia. L analisi dei dati di sopravvivenza ha altresì evidenziato un effetto detrimentale di questa combinazione nella popolazione all RAS mutato

2, 3 e 4 di NRAS rappresentano fattori di possibile resistenza al panitumumab.

21 PREPARAZIONE DEL CAMPIONE

22 macrodissezione

25 Metodiche utilizzate

28 Grazie per l attenzione

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