Gravedona 22 ottobre Ruolo dei farmaci anti HER 2. Marilena Visini- Renato Ciotti Oncologia Medica-Ospedale A.Manzoni-Lecco

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Gianluigi Gigli
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1 Gravedona 22 ottobre 2010 Ruolo dei farmaci anti HER 2 Marilena Visini- Renato Ciotti Oncologia Medica-Ospedale A.Manzoni-Lecco

2 LONG SURVIVORS IN MBC

3 FARMACI ANTI HER2

4 TUMORE MAMMELLA 1950 Diagnosi Operabile Inoperabile Intervento chirurgico Oviariectomia? Follow-up Follow-up

5 Diagnosi Operabile Se Her2+ Herceptin (RiskRed=50%) Inoperabile o recidiva Chirurgia +/-RT CT preop. Ormonotx Sopravv+ Chemiotx >50% risposte: sopravv+6-18 mesi Non basso rischio CT e/o OT (Risk Red>30%) A progressione II e III linea Poi CT A progressione II e III linea

6 HER2 è un recettore transmembrana di 185 kda dotato di attività tirosin chinasica,appartenente alla famiglia dell EGFR assieme ad altri tre recettori:her1 HER3 HER4 La dimerizzazione produce una modificazione conformazionale che innesca la subunità tirosin chinasica intracitoplasmatica di trasduzione del segnale->1. via Ras/Raf/MAP chinasi- >proliferazione cellulare 2.via PI3K/Akt->inibisce l apoptosi e tende rendere immortale la cellula

7 HER2 agisce come una sorta di amplificatore del segnale degli altri recettori,rappresentando un bersaglio molecolare prioritario nel trattamento antineoplastico

8 Dopo chirurgia nelle pz N+,l iperespressione di HER2 è associata ad una ripresa precoce. Durante la CH, la coagulazione del sangue porta alla degranulazione delle pst e al rilascio di FC necessari per la cicatrizzazione. I liquidi di drenaggio e sieri postchirurgici stimolano la proliferazione in vitro in modo selettivo solo sulle cell HER2+ La proliferazione delle cell HER2+è dovuta a FC della famiglia del EGF:HB-EGF e TGF-a in quantità proporzionale all entità e al tempo della CH

9 In pz N+(probabilità maggiore di micrometastasi dormienti)la stimolazione potrebbe anticipare la ripresa di malattia. I tumori HER2+ hanno un comportamento peculiare rispetto alla CH inoculo perioperatorio di Trastuzumab nei pz con K HER2 + che richiedono una CH invasiva o/e iniziare a breve la terapia adiuvante.

10 Trastuzumab,frammento Fab di un anticorpo monoclonale murino lega il dominio extracellulare del recettore HER2 combinato con una IgG umana primo farmaco approvato per ca m. sia nel setting adiuvante sia in quello metastatico. Trastuzumab ha ridotto in maniera drastica, in quasi tutti gli studi disponibili,tanto il rischio di recidiva quanto quello di morte in fase adiuvante.

11 Nella malattia M1, da solo o in combinazione aumenta il Tempo alla progressione, il tasso di risposte,la durata delle risposte, il tempo al fallimento e migliora la OS (riduzione del rischio relativo di mortedel 20%) Nella malattia HER2+ Trastuzumab è la risposta vincente?

12 E TROPPO PRESTO PENSARE DI POTER ELIMINARE IL CANCRO....

13 . MA E MOLTO REALISTICO PENSARE DI POTER DIAGNOSTICARE PRIMA LA MALATTIA.....

14 Profili molecolari aiuteranno la diagnosi precoce. La mammografia verrà rimpiazzata da biomarkers basati sulla metodica di metilazione del DNA ORION GENOMICS

15 ... ED E ALTRETTANTO REALISTICO PENSARE DI MEGLIO CONTROLLARE QUESTA MALATTIA.

16 SCEGLIERE FRA QUANTITA E QUALITA DELLA VITA

17 SULLA QUANTITA DI VITA

18 SULLA QUALITA DI VITA EVENTUALMENTE PEGGIORATA DA.. TOSSICITA CARDIACA DICEMBRE 2010 STUDIO GHEA

19 PERCHE ALCUNE PAZIENTI NON RISPONDONO A HER2?

21 Overexpression of IGF-1R Loss of PTEN function/pi3k/akt hyperactivity Expression of activated Akt

22 Mutated or truncated ECD (p95) Increased ErbB1 expression and phosphorylation Heterodimerization with ErbB3

24 PTEN FOSFATASI CHE ANTAGONIZZA AKT AKT STIMOLA SOPRAVVIVENZA E PROLIFERAZIONE CELLULARE PTEN IMPORTANTE NELLA STABILITA DEI CROMOSOMI LA DELEZIONE OMOZIGOTA DI PTEN CAUSA MORTE EMBRIONALE

25 TRASTUZUMAB INIBISCE LA SOPRAVVIVENZA CELLULARE ALTRI EFFETTORI DI SOPRAVVIVENZA CELLULARE P13K AKT E MTOR

26 Esiste una versione di HER2 che ha perso il dominio extracellulare e che viene indicata come p95her2 per il suo peso molecolare p95her2 può fosforilare HER3 Questa fosforilazione ACCENDE pten ma anche AKT da cui derivano segnali di proliferazione e di mancata apoptosi

27 Linee cellulari HER2 pos ma con resistenza primaria a trastuzumab ( JIMT-4 ) Compromesso legame di Her - JIMT-4 MUC-4 una mucina associata alla membrana cellulare Azzeramento di MUC-4 SENSIBILITA EX NOVO AD HERC

28 Insulin-like growth factor 1 Cell che iperesprimono HER2 e IGF-1 resistono a trastuzumab IGF-1 ACCENDE la via P13K/AKT e RAS/MAPK Proliferazione, blocco apoptotico, migrazione

29 EGFR e TGF-alfa possono ACCENDERE la cascata di segnali a valle Il loro livello dipende dalla presenza di trastuzumab Trastuzumab legato a HER2 aumenta l espressione di TGF-alfa

31 ESISTEREBBE LA POSSIBILITA DA PARTE DELLE CELLULE DI DIFENDERSI DA TRASTUZUMAB

32 NON E COSI SEMPLICE

33 O FACILE

34 APRIRE LA STRADA

35 Gli inibitori delle TKI,si legano all unità catalitica del dominio intracitoplasmatico di HER2 da qui Tumori resistenti a H per p95her2-muc4, con ialuronato rimangono suscettibili all azione di TKI LAPATINIB è un TKI con una doppia azione: sia contro HER2 sia contro EGFR, quindi in grado di inibire quasi tutti i recettori dimerici della famiglia EGFR

36 L azione di inibizione della crescita tumorale di LAPATINIB non è ridotta da bassi livelli di PTEN o mutazioni di PI3KCA. Basso peso molecolare barriera ematoencefalica Capacità di LAPATINIB di inibire l internalizzazione di HER2 accumulo del recettore sulla membrana citoplasmatica risensibilizzazione a Trastuzumab

37 Famiglia EGFR: CI-1033, Cl-387,785, BIBW 2992, HK1272(neratinib) inibitori irreversibili delle tirosin chinasi con azione doppia sia verso EGFR che HER2 Altri anticorpi anti-her2: Pertuzumab- Trastuzumab-DM1.

38 Combinazioni di inibitori di HER2 con inibitori di IGF-1R o con inibitori di mtor.

41 PROGETTO GENOMA

High-resolution genomic profiling to predict 10- year overall survival in node-negative breast cancer Cancer CytoGen 198 2010 79-89 Alterazione nel numero delle copie di geni

42 High-resolution genomic profiling to predict 10- year overall survival in node-negative breast cancer Cancer CytoGen Alterazione nel numero delle copie di geni del braccio lungo del cromosoma 1 e del braccio corto dei cromosomi 8 ed X differiscono in modo significativo nei pazienti sopravviventi a 10 anni rispetto ai pazienti deceduti

43 Complete genome sequencing and network modeling to overcome trastuzumab resistance. Pharmacogenomics (8), Cancer is driven by mutations in genes that are key in the signaling pathways. By inhibiting signaling patways in the adjuvant and in metastatic setting, cancer could be successfully treated

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