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Regina Di Lorenzo
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1 Ectoderma: apparato nervoso, epidermide e suoi derivati (ghiandole sudoripare e sebacee, ghiandola mammaria, peli, unghie) Mesoderma: somiti: apparato scheletrico, apparato muscolare, peduncolo del somite (mesoderma intermedio) apparato urogenitale, Foglietti mesodermici: apparato circolatorio, mesenchima (tessuti connettivi in genere), muscolo liscio, epiteli delle sierose (peritoneo, pleura, pericardio, vaginale del testicolo) Endoderma: epiteli delle vie respiratorie, epiteli del tubo digerente, e ghiandole annesse (es.: salivari, fegato pancreas ecc.) alcuni epiteli delle vie urinarie

2 Evoluzione dei somiti I somiti, si differenziano in sclerotomo situato ventromedialmente e dermatomiotomo in posizione dorsolaterale Le cellule dello sclerotomo formano del tessuto connettivo (inizialmente detto mesenchima) Queste cellule circondano la notocorda e il tubo neurale e danno origine alla colonna vertebrale, vertebre e legamenti associati Il dermatomiotomo può essere suddiviso in dermatomo che da origine al derma (tessuto connettivo disposto alla periferia dell organismo al di sotto dell epidermide) e miotomo che da origine ai muscoli intrinseci del tronco

3 Differenziamento cellulare Progressiva specializzazione funzionale e morfologica delle cellule È determinato dalla capacità delle cellule eucariote di modulare l attività dei loro geni (alcuni attivi, altri repressi). Dalle interazioni tra i vari fattori (fattori di crecita, fattori di trascrizione recettori, molecole della matrice ecc) dipendono la proliferazione, la specializzazione cellulare, l aggregazione delle cellule in tessuti e l apoptosi (morte cellulare programmata)

4 Differenziamento cellulare In base al programma genetico e alla sequenza di interazioni che si stabiliscono nel corso dello sviluppo vengono sintetizzate proteine a) strutturali: (citoscheletriche, di membrana ecc) che realizzano l impalcatura delle cellule b) Funzionali (enzimatiche ecc) che svolgono le funzioni specializzate Il differenziamento consiste nella diversa espressione di queste proteine in una cellula rispetto ad un altra

5 Mantenimento dello stato differenziato Alcuni tessuti hanno bisogno di rinnovarsi continuamente (sangue, alcuni epiteli, elementi del connettivo) e sono caratterizzati dalla presenza di una riserva di cellule poco differenziate (cellule staminali e/o precursori) le cellule staminali o i precursori proliferano e promuovono programmi differenziativi anche nell adulto OMEOSTASI La stabilità dei programmi genetici viene ottenuta grazie a feed-backs e a complessi equilibri delle molecole regolatrici (ormoni, fattori di crescita, repressori, recettori ecc) Tali equilibri tendono a preservare un assetto costante Ogni cellula armonizza le proprie attività sia con quelle delle cellule vicine sia con l organismo nel suo complesso

Cellule staminali Per "cellula staminale" si intende una cellula capace, nel suo processo continuo di duplicazioni successive, di differenziarsi fino a diventare una cellula di un particolare

6 Cellule staminali Per "cellula staminale" si intende una cellula capace, nel suo processo continuo di duplicazioni successive, di differenziarsi fino a diventare una cellula di un particolare tessuto Da tempo era noto per esempio che alcune cellule del midollo osseo sono cellule "progenitrici" ovvero cellule capaci di differenziarsi in cellule del sangue che vengono così continuamente rinnovate

7 Differenziazione delle cellule staminali dalla fine del 1998 si è osservato che le cellule staminali estratte da un embrione possono essere isolate, coltivate in laboratorio e indotte non solo a differenziarsi in una ed una sola cellula specifica (quale può essere quella del sangue, o del muscolo, o del cuore, ecc.) ma a differenziarsi in qualsivoglia tipo di cellule, ove esistano condizioni di coltura idonee. Le cellule staminali possono moltiplicarsi indefinitamente dando origine a linee sia di nuove cellule staminali, sia di cellule "figlie" specializzate

9 Tipologie di cellule staminali Dalla formazione dello zigote (fecondazione) a 4-5 giorni un embrione consiste di cellule identiche (da quattro a otto) che vengono definite cellule staminali embrionali in quanto non sono specializzate ed hanno quindi la potenzialità di differenziarsi in tutte le linee cellulari necessarie a formare l'embrione, ivi comprese quelle che daranno luogo alla placenta e alle membrane che lo circondano. Sono cellule staminali "totipotenti" quelle che hanno la potenzialità di differenziarsi in qualsivoglia cellula di un animale adulto (le cellule staminali embrionali) Sono cellule staminali "pluripotenti le cellule che permangono nell adulto come riserva di più linee cellulari (cellule staminali emopoietiche del midollo osseo) Sono cellule staminali unipotenti le cellule capaci di differrenziarsi solo secondo una singola linea cellulare (cellule staminali dell epidermide) e quindi hanno il compito di rinnovare i tessuti o ripararli in caso di lesioni Infine vengono chiamate "germinali" le cellule staminali pluripotenti che sono state isolate nelle gonadi di alcuni animali e rappresentano le cellule riproduttive progenitrici, quelle che svilupperanno in seguito spermatozoi e uova.

12 Morfologia delle cellule staminali embrionali umane (ES) La morfologia della cellula staminale embrionale è caratterizzata da: Elevato rapporto nucleo citoplasma Nucleoli evidenti Forte positività per fosfatasi alcalina Tendenza a formare aggregati con giunzioni cellula cellula

13 Espressione di markers specifici presenza di numerosi fattori di trascrizione e proteine di membrana: I fattori di trascrizione Oct-4, Nanog, e Sox2 La loro espressione assicura la soppressione dei geni che portano al differenziamento e il mantenimento della plupotenzialità

14 Altri markers La definizione molecolare di una cellula staminale include molte altre proteine: Antigeni embrionali stadio specifici (SSEA3 e SSEA4) KLF4 (Kruppel-like factor 4) è un topic di ricerca in continua evoluzione

15 Sorgenti di cellule staminali embrionali e fetali A tutt'oggi sono state isolate cellule staminali negli embrioni ai primi stadi di sviluppo (IMC) in tessuti del feto, nel sangue del cordone ombelicale, Nella membrana amnio-coriale

16 Cellule staminali adulte (AS) Le cellule staminali adulte sono cellule indifferenziate che si trovano in tutto il corpo dopo lo sviluppo embrionale Esse si moltiplicano per divisione cellulare per: rimpiazzare le cellule morte rigenerare i tessuti danneggiati. Si definiscono anche cellule staminali somatiche

17 Morfologia delle cellule staminali adulte (AS) È variabile, non c è polarizzazione cellulare, gli organuli sono disposti radialmente Cromatina nucleare decondensata, numerosi nucleoli Elevata attività di fosfatasi alcalina

18 Espressione di markers Oct4, KLF4, SOX Elevata attività telomerasi che mantiene costante la lunghezza dei telomeri Marcatori specifici dei tessuti in cui si trovano (emopoietici, ectodermici, mesenchimali, molecole di adesione)

19 Sorgenti di cellule staminali adulte I tessuti (adulti) ad oggi conosciuti come possibili sedi di cellule staminali sono: midollo osseo: Mesenchymal stem cells (MSC) Sangue: Hematopoietic stem cells Polpa dentaria endotelio dei vasi e cellule della parete vascolare: Endothelial stem cells Sistema nervoso (alcune zone) Olfactory adult stem cells Neural crest stem cells Muscolo (mioblasti: cellule disposte sulla superficie delle fibre) tessuti del fegato Altri tessuti: rene, Tessuto adiposo, ecc) Cellule Testicolari?? Tessuti tumorali intestino

20 Modalità Alternativa per ottenere cellule staminali inducendo una "riprogrammazione" delle cellule adulte e perciò già differenziate In particolari condizioni cellule appartenenti all organismo possono sdifferenziarsi e specializzarsi nel tipo cellulare desiderato.

21 Cellule mesenchimali stromali

22 Esempi di applicazioni terapeutiche delle cellule staminali Trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche e/o mesenchimatiche Trapianto allogenico di cellule staminali Trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche da midollo o del cordone ombelicale Trapianto di cellule staminali cutanee: cellule staminali coltivate in vitro utilizzabili per pazienti con patologie cutanee gravi ed ustioni

23 Esempi di applicazioni terapeutiche delle cellule staminali Colonizzazione d organo: gli organi danneggiati sono colonizzati dalle cellule staminali per accelerare il processo di riparazione Terapia genica: con le tecniche d'ingegneria genetica si può correggere l'effetto prodotto da geni difettosi le cellule staminali tollerano meglio di altre cellule l'inserimento di geni dall'esterno. questa tecnica permette: Correzione di difetti genetici nelle prime fasi di sviluppo embrionale; Terapia delle malattie causate dall'alterazione del DNA mitocondriale.

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