APLASIA. significa carenza di elementi figurati del sangue con. Infettivi Emorragici. anemia. Prof AM Vannucchi-AA

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Giuseppa Pugliese
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1 APLASIA significa carenza di elementi figurati del sangue con riduzione i delle cellule l progenitrici i i e dei precursori midollari i Si manifesta con i segni e sintomi Infettivi Emorragici Necessità di supporto trasfusionale per la anemia 1

2 Aplasie midollari Congenite Anemia di Fanconi, Anemia familiare, S. Schwachmann Diamond, Discheratosi congenita Acquisite Idiopatica Da farmaci Dose dipendente idiosincrasica Da tossici chimici Infezioni Timoma In corso di altre malattie ematologiche (S. mielodisplastiche, EPN) 2

3 Variazioni i ifiil fisiologiche ih dei di LEUCOCITI Neonato e lattante Fattori individuali Attività fisica Stress, alterazioni emotive Gravidanza, parto Radiazioni solari, UV Farmaci (cortisone, adrenalina, anestetici) Neutrofilie idiopatiche e familiari 3

4 MONOCITOSI monociti > 1.0 x10 3 / mmc Infezioni da VIRUS (EBV), batteri, protozoi, rickettsie Periodo post-infettivo Leucemie (LMA-M4, M4, LMA-M5, M5, LMMC) Carcinomi Linfomi Malattie autoimmuni (LES, AR, colite ulcerosa, Chron, sarcoidosi) Avvelenamenti (agenti chimici) i i) Terapia (steroidi) 4

5 Mononucleosi. 5

6 NEUTROFILIA 6

7 NEUTROFILIA neutrofili > /mmc Infezioni batteriche Decorso post-operatoriooperatorio Necrosi tissutale (IMA) Emorragie acute - emolisi Leucemie (LMC, SMP) Intossicazione (uremia e diabete) o avvelenamenti (digitale e veleni di insetti) 7

8 Granulocitosi eosinofila eosinofili > 700 x10/mmc Malattie allergiche ( asma bronchiale, febbre da fieno, orticaria ) Parassitosi (soprattutto intestinali ed echinococcosi) Dermatosi (pemfigo) Malattie del collageno (sarcoidosi) Sindrome di Loeffler Ereditarie o idiopatiche Vasculiti ( panarterite nodosa ) Tumori maligni PRIMITIVE: Emopatie ( LMC variante eosinofila e linfoma di Hodgkin (25% dei casi) S. ipereosinofila (>1500/mmc), Leucemia ad eosinofili 8

9 RIARRANGIAMENTO FIP1L1-PDGFRa Deleted region of 4q12 Mutation caused by 800 kb interstitial deletion involving chromosome 4q12 Juxtaposition of PDGFRA and FIP1L1 genes Fusion leads to constitutively active tyrosine kinase that transform 9

10 Granulocitosi basofila basofili > 0.15x10 3 /mmc Leucemia Mieloide Cronica Mixedema Infezioni (raramente) 10

11 ANEMIE 11

12 Anemia Valore di Hb <14 g/dl nell uomo e 13 g/dl nella donna Ampia variabilità fisiologica in rapporto all età, altitudine, etnia, etc Non è una diagnosi, ma solo l inizio di un iter diagnostico che deve portare alla caratterizzazione dell anemia Astenia, facile affaticabilità, tachicardia, dispnea da sforzo. La tolleranza dipende dalla velocità con cui l anemia si determina, dll dalla durata, dall età dl del soggetto, dalle condizioni generali, dalla causa stessa della anemia,. 12

13 13

14 SINTESI EPO EMOPOIESI IPOSSIA EPO Fe DEPOSITI MARZIALI EMOCATERESI 14

15 PROGENITORI PRECURSORI ERITROIDI BFU-E CFU-E ERITROBLASTI 1,100 <100 EPO-R c-kit Epo- DIPENDENTE Commissionamento Proliferazione Maturazione Apoptosi 15

16 16

17 Anemia: classificazione i MORFOLOGICA InbasealMCV:» Normocitiche i» Microcitiche» Macrocitiche In base ad aspetti morfologici caratteristici FISIOPATOLOGICA (eziopatogenetica) 17

18 INDICATORI DI ERITROPOIESI - I CONTA RETICOLOCITI Colorazione sopravitale blu di metilene (1-1.5%) Indice reticolocitario = %reticolociti x Hct paziente x ½ * Hct normale(45) * Fattore correzione per il rilascio prematuro Analisi citofluorimetrica (60x10 9 /L; L, H, M fractions) FERROCINETICA (turnover plasmatico del 59 Fe; curve di sopravvivenza) MARCATURA RANDOM DELLE EMAZIE 18

19 INDICATORI DI ERITROPOIESI - II ERITROPOIETINA SIERICA RECETTORI SOLUBILI PER LA TRANSFERRINA (TfR) Golgi TfR presente su tutte le cellule >80% si trova sugli eritroblasti Equilibrio tra forma di membrana e quella solubile Correlato con i livelli di Fe FERRITINA EME Hb ERITROBLASTO GLOBINE 19

20 INDICATORI DI EMOLISI LDH Bilirubina Indiretta Aptoglobina Reticolociti Emosiderinuria 20

21 INQUADRAMENTO FUNZIONALE DELLE ANEMIE Anemia stfr Reticolociti EPO Ipoproliferativa, * Eritropoiesi inefficace Emolisi i * in caso di produzione inappropriata 21

22 Altri test utili per l inquadramento di una anemia Esame morfologico dello striscio Test di Coombs D & I Dosaggio vitamina B12, acido folico Autoanticorpi ianti-fi Dosaggio sideremia, ferritina, transferrina Elettroforesi/HPLC della Hb Dosaggi enzimatici eritrocitari (G6PDH, PK) Test delle resistenze osmotiche globulari Test del siero acidificato (di Ham) & FACS CD59/55 Valutazione striscio midollare e BOM Test genetici 22

23 ANEMIA Da emorragia Reticolociti Da alterata produzione Reticolociti N o Da alterata distruzione Reticolociti EMOLISI normocitica microcitica macrocitica Difetto extraglobulare l IPOPROLIFERAZIONE Difetto intraglobulare * Eritropoiesi inefficace ALTERATA MATURAZIONE * Alterata sintesi Hb Alterata sintesi DNA 23

24 ANEMIE DA ALTERATA PRODUZIONE PER INFILTRAZIONE MIDOLLARE ANEMIA APLASTICA E APLASIA Da alterata proliferazione e maturazione Anemia malattie croniche, disordini endocrini Sindromi i mielodisplastiche l DA ALTERATA SINTESI DEL DNA Da carenza di folati, vit B12 Difetti congeniti DA ALTERATA SINTESI DELL HB Anemia sideropenica Talassemie Emoglobinopatie (HbS, Hb instabili, metemoglobinemia) 24

25 ANEMIE DA ALTERATA DISTRUZIONE DA DIFETTO INTRAGLOBULARE Difetto di membrana Sferocitosi ereditaria Ellissocitosi ereditaria Da carenza enzimatica (G6PDH, PK) DA DIFETTO EXTRAGLOBULARE Da autoanticorpi Stress meccanico (microangiopatie, protesi valvolari, emoglobinuria da marcia) Chimici/fisici (piombo, aresenico, rame, ustioni, veleni) 25

26 ANEMIE EMOLITICHE DA DIFETTO CONGENITO DI MEMBRANA SFEROCITOSI EREDITARIA Disordine congenito Incidenza: 1:1000/ 1000/ 1:2500 Sferociti nello striscio periferico 26

27 ETIOLOGIA Difetto congenito qualitativo o quantitativo di una proteina della membrana del GR ANCHIRINA (chr 8) α SPECTRINA(chr 1) β -SPECTRINA(chr 14) PROTEINA DI BANDA 3 (chr 17) PROTEINA 4.2 (chr 15) Sono state descritte a carico di tali geni: Mutazioni puntiformi Difetti di mrna processing 27 Delezioni geniche

28 PATOGENESI L aumentata fragilità di membrana provoca una riduzione dell area di superficie e la formazione di eritrociti iti di forma sferica scarsamente deformabili che vengono distrutti a livello splenico. Le condizioni del microcircolo splenico (ph basso; bassi livelli di Glu e ATP; alti livelli di radicali liberi) favoriscono il danno di membrana. 2/3 dei casi ereditarietà AD (soprattutto per difetti a carico dell anchirina, seguita per frequenza dalla banda 3 e dalla β-spectrina). 1/3 dei casi ereditarietà AR (difetti sia a carico dell α -spectrina che della proteina 4.2). 28

29 DIAGNOSI Anamnesi familiare ed E.O. Striscio di sangue periferico. MCHC aumentato t nel 50% dei pazienti a causa della disidratazione cellulare. Indici di emolisi: aumento LDH; birilubina totale e indiretta; riduzione aptoglobina; reticolocitosi. TEST DI HAM: misura in vitro la lisi di globuli rossi sospesi in soluzioni di osmolarità decrescente. Gli sferociti emolizzano più dei GR normali se sospesi in una soluzione ipotonica di NaCl. 29

30 CLINICA Il grado di emolisi è variabile, da pazienti asintomatici a pazienti trasfusione-dipendenti dipendenti. FORMA CLASSICA: la maggior parte dei pazienti è asintomatica. Anemia con reticolocitosi, ittero, calcolosi biliare (50%), splenomegalia. FORMA SEVERA: emolisi scarsamente compensata ed anemia severa, ritardi di crescita, ritardo della maturazione sessuale, emopoiesi extramidollare (pseudotumori), facies talassemica, ulcere cutanee. COMPLICAZIONI: coliche biliari, colecistiti e colangiti; crisi emolitiche, aplastiche (coinfezione da Parvovirus B19) e megaloblastiche (deficit di folati, soprattutto in gravidanza e negli anziani); emocromatosi secondaria a supporto trasfusionale. 30

31 CLINICA Il grado di emolisi è variabile, da pazienti asintomatici a pazienti trasfusione-dipendenti dipendenti. FORMA CLASSICA: la maggior parte dei pazienti è asintomatica. Anemia con reticolocitosi, ittero, calcolosi biliare (50%), splenomegalia. FORMA SEVERA: emolisi scarsamente compensata ed anemia severa, ritardi di crescita, ritardo della maturazione sessuale, emopoiesi extramidollare (pseudotumori), facies talassemica, ulcere cutanee. COMPLICAZIONI: coliche biliari, colecistiti e colangiti; crisi emolitiche, aplastiche (coinfezione da Parvovirus B19) e megaloblastiche (deficit di folati, soprattutto in gravidanza e negli anziani); emocromatosi secondaria a supporto trasfusionale. Terapia: Splenectomia 31

32 32

33 Regulation of thrombopoiesis thrombocytopenia Kaushansky K, NEJM 2007,mod 33

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