EVENTI NEURODEGENERATIVI COMUNI NELLA SCLEROSI MULTIPLA E NELLE RETINOPATIE DEGENERATIVE
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- Gianpiero Di Stefano
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1 FACOLTÀ DI SCIENZE MATEMATICHE FISICHE E NATURALI Corso di Laurea Triennale in Scienze Biologiche Curriculum Biosanitario EVENTI NEURODEGENERATIVI COMUNI NELLA SCLEROSI MULTIPLA E NELLE RETINOPATIE DEGENERATIVE Relatore: Prof. Gianfranco Scarsella Candidato: Diego Fresegna Matr Dipartimento di Biologia Cellulare e dello Sviluppo Anno Accademico
2 Premessa La retina rappresenta per il suo sviluppo embrionale una porzione del sistema nervoso centrale distaccata dall encefalo. Il ruolo svolto da questa specializzata struttura nervosa nel corretto funzionamento dell occhio è evidenziato nelle malattie neurodegenerative, le quali sono responsabili di effetti devastanti a carico delle fibre nervose. Il numero di persone affette da malattie neurodegenerative è estremamente elevato, e molto probabilmente tali cifre andranno sempre più ad aumentare a causa dell innalzamento dell età media e quindi di conseguenza all aumento della quota di popolazione a rischio. La possibile chiave per un miglioramento del quadro epidemiologico è puntare su una ricerca a più livelli, partendo dalla comprensione dei meccanismi cellulari e molecolari del danno neuronale, e successivamente sviluppare degli interventi diagnostici e terapeutici atti a individuare precocemente tali patologie. È inoltre indispensabile che lo studio di tali malattie avvenga in modo coordinato. La speranza infatti è che, una volta individuato un trattamento efficace per rallentare la progressione del processo degenerativo, esso si dimostri poi applicabile con analoga efficacia a più di una singola malattia. A tal proposito la discussione di questo lavoro di tesi inizia con la descrizione dell anatomia dei due centri di degenerazione, il bulbo oculare e il cervello, come base anatomica per poi sottolinearne il deterioramento nella sclerosi multipla. La sclerosi multipla, che rappresenta la malattia demielinizzante più comune, è caratterizzata dalla perdita della guaina mielinica che ricopre il SNC, la quale è responsabile inizialmente della perdita della conduzione del segnale elettrico ed, in una fase più tardiva o nelle forme più aggressive, della degenerazione assonale. Attraverso lo studio della retina è possibile avere un quadro clinico della malattia e del suo decorso usando tecniche meno invasive della risonanza magnetica nucleare ed altamente affidabili. L utilizzo dell optical coherence tomography rappresenta in questo senso una tecnica diagnostica all avanguardia, in grado di visualizzare la struttura della retina e di 4
3 conseguenza lo stato della demielinizzazione. L utilizzo in pazienti affetti da sclerosi multipla dell OCT permette di osservare sia il decorso clinico, sia la variante di questa patologia (e quindi la classificazione). L importanza di avere una diagnosi precoce infatti si è rilevata molto importante nel trattamento di individui affetti da SM. Nel corso di questo lavoro di tesi verranno discusse le conoscenze attualmente acquisite sulla patologia, descrivendo quali cause sono associate allo sviluppo della sclerosi multipla, ed analizzando in seguito quali sono gli effetti della malattia sulla normale fisiologia della conduzione dell impulso elettrico all interno del SNC. Le prove disponibili mostrano come la rimodellazione della fibra demielinizzata è causa della degenerazione assonale responsabile del costante peggioramento neurologico nella maggior parte dei pazienti. 5
4 1. Anatomia e fisiologia dell occhio L occhio e il cervello sono le strutture nervose maggiormente interessate da eventi neurodegenerativi dovuti alle retinopatie e alla sclerosi multipla (SM); per tale motivo, qui di seguito andremo a descrivere l anatomia di entrambi questi organi. Gli organi della vista sono rappresentati da strutture con funzione ottica in grado di captare le più sottili lunghezze d onda del visibile ( nm) provenienti dal mondo esterno e di trasformarle in un potenziale specifico utilizzato in un ambito percettivo e riflessivo con il fine di una costruzione spaziale d immagini definite. 1.1 Anatomia e fisiologia del bulbo oculare Il bulbo oculare è un organo sferoidale, accolto nella cavità orbitale, protetto da palpebre e annessi oculari. Esso presenta una consistenza duro-elastica ed è costituito da una parete, formata da strutture membranose sovrapposte e una cavità, occupata da una massa liquida e organelli che costituiscono, nel loro insieme, il nucleo del bulbo. Figura 1 Bulbo oculare 6
5 1.1.1 Parete Del Bulbo Oculare Le tre membrane che formano la parete del bulbo oculare sono: la tunica fibrosa (esterna); la tunica vascolare o uvea (media); la tunica nervosa o retina (interna). La tunica fibrosa è un tessuto scarsamente vascolarizzato che protegge le delicate strutture interne dell occhio e, insieme alla pressione del liquido intraoculare, consente il mantenimento della forma e del turgore del bulbo oculare. Essa è suddivisa in un segmento posteriore di colore biancastro, opaco ai raggi luminosi, la sclera, e in una parte anteriore più piccola e trasparente, la cornea. La zona limite tra la sclera e la cornea è nota come margine sclero-corneale o limbus corneale. La tunica vascolare, caratterizzata da una ricca vascolarizzazione, assicura un adeguata nutrizione alla retina e la produzione dell umore acqueo. L uvea si divide in tre regioni differenti: la coroide, il corpo ciliare e l iride. La coroide, una sottile membrana poco elastica, è la parte più vascolarizzata dell uvea ed è a diretto contatto con la porzione fotosensibile della retina, fornendo supporto nutritivo a quest ultima. Il corpo ciliare, interposto tra coroide ed iride, forma un anello adeso alla superficie interna del bulbo oculare. Il corpo ciliare dà attacco al cristallino ed è coinvolto nell elaborazione dell umor acqueo. Possiamo distinguere due parti in senso anteroposteriore: il muscolo ciliare ed i processi ciliari. L iride è una prosecuzione del corpo ciliare, a forma di sottile lamina di tessuto pigmentato, la cui funzione è di regolare la quantità di luce che penetra nell occhio, agendo come un diaframma ottico regolabile. Al suo interno è contenuto il muscolo dilatatore della pupilla ed il muscolo costrittore della pupilla o sfintere dell iride. La tunica nervosa si divide in due parti: una parte cieca ed una parte ottica. La parte cieca riveste il corpo ciliare e la superficie posteriore dell iride ed è costituita da un foglietto esterno, formato da cellule ricche di pigmento, e uno interno con cellule prive di pigmento e con attività secernente. In corrispondenza dei corpi ciliari i due foglietti danno luogo a 7
6 formazioni caratteristiche dette processi ciliari, deputati all elaborazione dell umor acqueo. La parte ottica, che riveste la coroide, è costituita da un foglietto esterno, detto strato pigmentato e dalla retina propriamente detta, che è l organo fotorecettore. La superficie interna della retina mostra una piccola depressione rotondeggiante, la fovea, che si distingue per la presenza di un gran numero di cellule gangliari e recettori retinici, che ne fanno l area di maggiore acuità visiva. La retina è composta da tre strati di cellule nervose. Lo strato nucleare più esterno è costituito dai corpi cellulari di coni e bastoncelli; lo strato nucleare più interno è costituito dai corpi cellulari delle cellule bipolari, cellule orizzontali e cellule amacrine, e lo strato delle cellule gangliari contiene i corpi cellulari di queste ultime (Romer, 1986). Le cellule gangliari rappresentano l ultimo neurone costituente la catena nervosa retinica. Gli assoni di tali cellule vanno a costituire le fibre ottiche che si prolungano fino ai corpi genicolati laterali. All interno della struttura retinica questi assoni risultano amielinici e decorrono in fasci, parallelamente alla superficie interna della retina stessa, convergendo verso la papilla dove formano il nervo ottico. 8
7 1.2 Umor acqueo e pressione intraoculare L umor acqueo è un liquido limpido e privo di elementi morfologici che riempie la camera anteriore. Esso ha un ruolo fondamentale nella regolazione della pressione intraoculare, inoltre è il secondo mezzo trasparente nel bulbo oculare dopo il cristallino, quindi svolge importanti funzioni ottiche; infine, ha una funzione trofica del cristallino (Sears, 1994). L umore acqueo viene prodotto per ultrafiltrazione del sangue a livello dei capillari del corpo ciliare. Una volta secreto, riempie la camera posteriore, dalla quale fluisce alla camera anteriore attraverso la pupilla ed è infine drenato dalla rete trabecolare e dal canale di Schlemm. Il flusso dell umor acqueo è determinato dalla differenza di pressione esistente tra i liquidi all interno dell occhio (circa 20 mm Hg) e la pressione nelle vene episclerali (circa 13 mm Hg). La pressione intraoculare (IOP) è determinata dall equilibrio tra la secrezione e l assorbimento dell umor acqueo, ma influenzata da altri fattori quali la pressione del sangue, la pressione del cristallino, la pressione dei muscoli che si inseriscono sulla parete del bulbo ed il controllo nervoso (Sareux, 1986). La pressione intraoculare, maggiore della pressione atmosferica, può essere definita come la pressione richiesta per prevenire la perdita di umor acqueo quando si inserisce un ago ipodermico nella camera anteriore dell occhio (Davson, 1990). Il livello basale della pressione intraoculare normale (IOP) nell uomo adulto si attesta intorno ad un valore medio di 15 mmhg nel ratto adulto invece è circa 12 mmhg (Savada, 1999). La viscosità del corpo vitreo, formato da una trama di fibre collagene ripiena di acqua, acido ialuronico, soluti organici ed inorganici, permette di intrappolare notevoli quantità d acqua a causa dell elevata quantità di acido ialuronico, provocando un aumento di volume che induce l ipertono; al contrario la riduzione di volume provoca ipotonia. Un aumento della pressione arteriosa si traduce in un incremento di filtrato, mentre la sua diminuzione ha effetti opposti. In questo caso i cambiamenti nella produzione di umor acqueo sono compensati grazie a variazioni nella sua eliminazione. 9
8 Per quanto riguarda, infine, il controllo nervoso della pressione intraoculare, bisogna ricordare che l innervazione del globo oculare comprende nervi viscerali sia ortosimpatici che parasimpatici. La stimolazione simpatica, mediata prevalentemente da recettori α- adrenergici, determina un aumento del diametro pupillare o midriasi, mentre quella parasimpatica, mediata da recettori colinergici di tipo muscarinico, provoca un restringimento della pupilla o miosi. La midriasi provoca una diminuzione dell angolo irido-corneale, mentre la miosi ne determina l aumento; queste modificazioni sono poco significative in individui sani, ma possono influenzare notevolmente la pressione intraoculare in individui affetti da glaucoma (Testut, 1971). Il sistema nervoso infine, può influenzare la pressione intraoculare modificando la pressione dei capillari corioidei. La stimolazione del simpatico cervicale provoca vasocostrizione ed è seguita da una diminuzione della pressione intraoculare, mentre il suo blocco provoca ipertono; una diminuzione della pressione intraoculare si riscontra anche dopo la resezione del trigemino, mentre un aumento si registra in seguito alla sua stimolazione. Sebbene queste variazioni siano di entità molto modesta, esse possono influenzare sia la formazione dell umor acqueo che il suo deflusso dalla camera anteriore, con riscontri più o meno evidenti sul valore del tono endoculare (Sareux, 1986) (Davson, 1990). 10
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