Monossido d azoto NO (Nitric Oxide) Messaggero del segnale cellulare. Molecola regolatoria nel sistema nervoso centrale e periferico

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1 Monossido d azoto NO (Nitric Oxide) Ruolo biologico: Messaggero del segnale cellulare Molecola regolatoria nel sistema cardiovascolare Molecola regolatoria nel sistema nervoso centrale e periferico Componente del sistema immunitario (mediatore della risposta immunitaria a patogeni) Diversamente dalla maggior parte delle molecole signaling (come ormoni, neurotrasmettitori e citochine), che sono molecole organiche o grossi peptici o proteine, l NO è una semplice molecola inorganica diatomica. Interessante target terapeutico

2 NO è prodotto in eccesso in una serie di stati di malattia tramite induzione della NO-sintasi. NO è un importante mediatore nelle malattie infiammatorie quali artrite reumatoide, infiammazione delle viscere, dermatiti, uveiti e asma. Un aumento della NO-sintasi si riscontra in varie forme di shock circolatorio, incluso lo shock settico, shock emorragico, shock traumatico. Inoltre, l NO può essere importante nelle malattie neoplastiche. È citotossico nei confronti delle cellule tumorali in vitro, anche se in vivo sono osservabili effetti più complessi; ciò suggerisce che l NO svolga un ruolo importante nel controllare la crescita e la vascolarizzazione tumorale. Infine, i numerosi effetti dell NO sulla risposta immunitaria, sulla fisiologia vascolare incluso il flusso sanguigno e l angiogenesi e sulla funzione piastrinica indicano un ruolo importante per l NO nei processi di rimarginazione delle ferite.

3 Quando prodotto in basse concentrazioni, NO agisce come molecola signaling, mentre quando è prodotto in maggiori quantità può reagire con specie dell ossigeno formando ossidi di azoto che possono reagire con diverse molecole biologiche, spesso con effetti dannosi. NO è un gas incolore a R.T. ed è solubile in acqua. Ha una configurazione elettronica con un elettrone spaiato (formalmente è un radicale), responsabile delle sue peculiari caratteristiche. NO può formare complessi metallici paramagnetici, e questa proprietà è stata utilizzata sia come tecnica per rilevarlo, sia per studiarne le interazioni con l emoglobina. La chimica di coordinazione dell NO è simile a quella del CO, e l esistenza di metallo-nitrosili era nota da più di un secolo. NO può formare tre tipi di complessi metallo-nitrosili, con NO: a) lineare, terminale, M-N-O; b) ad angolo terminale, M-N-O; c) a ponte.

4 NO come target terapeutico RIDUZIONE DELLA BIODISPONIBILITÀ DI NO Farmaci donatori di NO sono stati utilizzati dalla fine del IXX secolo, con i nitrati organici introdotti nel trattamento dell angina (1867). I nitrati organici sono attualmente un punto di forza nella terapia dell angina, e sono anche utilizzati nel trattamento dell infarto cardiaco acuto. Sono comunque trattamenti di breve periodo. NO inalato come gas è stato anche utilizzato clinicamente nel trattamento dell ipertensione polmonare sia in neonati che negli adulti. Altri metodi: somministrazione di L-arginina (il substrato per la NOS) e farmaci che inducono l espressione di NOS (es. statine). Meno comuni: cluster Fe-S del tipo [Fe 4 S 3 (NO) 7 ] - utilizzato come potente vasodilatatore e come inibitore dell aggregazione piastrinica.

5 SCAVENGER DI NO Per rimuovere l eccesso di NO sono utilizzate essenzialmente due diverse modalità: 1) inibire la sintesi di NO con inibitori selettivi di inos; 2) rimuovere l eccesso di NO responsabile di patologie. È possibile rimuovere l eccesso di NO mediante: a) molecole organiche (PTIO). b) derivati dell emoglobina. L NO reagisce velocemente con il Fe(II) della deossiemoglobina formando Hb(Fe(II)NO) con una velocità di 2-8 x 10 7 M -1 s -1. Il nitrosile risultante è relativamente stabile con tempi di emivita nell ordine delle 3 ore. c) Idrossicobalamina, complesso cobalto-corrina. d) Complessi metallici (M=Fe, Ru). La formazione di complessi nitrosilici è una caratteristica peculiare nella chimica del rutenio. Il rutenio(iii) (d 5 ) reagisce con NO formando complessi esacoordinati con il gruppo NO lineare.

6 Il legame Ru-NO è estremamente stabile, conservandosi anche dopo numerose reazioni redox e di sostituzione. La ricca chimica di coordinazione del rutenio permette una precisa regolazione delle caratteristiche di NO scavenger attraverso la scelta di opportuni leganti. Si è visto che il composto K[Ru(HEDTA)Cl] era in grado di ridurre i livelli misurabili di nitrito. Il cloro complesso viene immediatamente idrolizzato in seguito a dissoluzione del sale di potassio dando il composto neutro [Ru(HEDTA)H 2 O]. Questa proprietà, insieme al fatto che il potassio è un controione non accettabile da un punto di vista farmaceutico, ha portato alla sintesi diretta di [Ru(HEDTA)H 2 O] (AMD6245).

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