I Recettori delle Citochine

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1 Università degli studi di Torino Scuola Universitaria per le Biotecnologie Corso di Laurea Specialistica in Biotecnologie Molecolari Presentazione di Immunologia Molecolare I Recettori delle Citochine Barbara Maison

2 L importanza dei recettori E il mantenimento dell Off-state

3 70 Å 1. Affinchè venga mantenuto l Off State è necessario che la porzione intracitoplasmatica delle catene costituenti il recettore si trovino ad almeno 70 Å Stroud R. M. and Wells J. A., Mechanistic Diversity of Cytokine Receptor Signaling Across Cell Membranes, Sci. STKE, 231:1, 2004

4 2. In presenza di un ligando le due catene dimerizzano e si osserva il superamento dell Off- State, con conseguente trasmissione del segnale a valle Stroud R. M. and Wells J. A., Mechanistic Diversity of Cytokine Receptor Signaling Across Cell Membranes, Sci. STKE, 231:1, 2004

5 3. Se la porzione extracellulare è connessa tramite un braccio aminoacidico alla porzione intracellulare si osserva superamento dell Off- State anche in assenza di ligando. Stroud R. M. and Wells J. A., Mechanistic Diversity of Cytokine Receptor Signaling Across Cell Membranes, Sci. STKE, 231:1, 2004

6 I Recettori 1. Segnalazione orizzontale 2. Segnalazione verticale Stroud R. M. and Wells J. A., Mechanistic Diversity of Cytokine Receptor Signaling Across Cell Membranes, Sci. STKE, 231:1, 2004

7 1. Segnalazione orizzontale Stroud R. M. and Wells J. A., Mechanistic Diversity of Cytokine Receptor Signaling Across Cell Membranes, Sci. STKE, 231:1, 2004

8 2. Segnalazione verticale Stroud R. M. and Wells J. A., Mechanistic Diversity of Cytokine Receptor Signaling Across Cell Membranes, Sci. STKE, 231:1, 2004

9 I Recettori delle Citochine Classificazione: 1. Caratteristiche strutturali del ligando 2. Componenti costituenti il recettore 3. Omologia strutturale tra i domini extracellulare

10 Caratteristiche strutturali del ligando 1a. Citochine a 4 α-eliche 1b. Citochine ricche in β-sheet 1c. Citochine piccole con strutture α/β Stroud R. M. and Wells J. A., Mechanistic Diversity of Cytokine Receptor Signaling Across Cell Membranes, Sci. STKE, 231:1, 2004

11 2a. Recettori semplici Stroud R. M. and Wells J. A., Mechanistic Diversity of Cytokine Receptor Signaling Across Cell Membranes, Sci. STKE, 231:1, 2004 Grötzinger J., Molecular mechanism of cytokine receptor activation, Biochim. Biophys. Acta, 1592:215, 2002

12 2b. Recettori complessi * * * * Grötzinger J., Molecular mechanism of cytokine receptor activation, Biochim. Biophys. Acta, 1592:215, 2002

13 Omologia strutturale tra i domini extracellulare Abbas A. K. et al., Immunologia Cellulare e Molecolare, 4 edizione italiana, Piccin editore, 2002

14 Citochine Recettori Solubili In membrana In membrana In membrana Solubili Solubili In membrana Solubili Kelso A., Cytokines: Principles and prospects, Immunol. Cell Biol., 76:300, 1998

15 Recettori solubili Numerosi ruoli fisiologici: 3. Desensibilizzazione della cellula target 5. Inibizione dell azione delle citochine per competizione 7. Protezione dalla degradazione delle citochine solubili Kelso A., Cytokines: Principles and prospects, Immunol. Cell Biol., 76:300, 1998 Ishihara and Hirano, Molecular basis of the cell specificity of cytokine action, Biochim. Biophys. Acta, 1592: 281, 2002

16 Es. di interazione tra citochine e recettori (IL-1) β β α α ra ra RI RI * * RI RII Kelso A., Cytokines: Principles and prospects, Immunol. Cell Biol., 76:300, 1998

17 L Inibizione 1. Mediata da anticorpi 2. Mediata da recettori solubili Svantaggi 1. Emivita breve in vivo 2. Devono essere in sostanziale eccesso

18 Meccanismi di trasduzione del segnale da parte dei recettori per le citochine Abbas A. K. et al., Immunologia Cellulare e Molecolare, 4 edizione italiana, Piccin editore, 2002

19 Trasduzione del segnale tramite le chinasi Janus e STAT Abbas A. K. et al., Immunologia Cellulare e Molecolare, 4 edizione italiana, Piccin editore, 2002

20 I SOCS I socs ( suppressor of cytokine signaling) sono delle proteine in grado di regolare negativamente la segnalazione recettoriale delle ctochine attraverso l inibizione del pathway JAK-STAT. Questa inibizione ha luogo in seguito: 5. Associazione diretta con le JAKs 6. Associazione con il recettore ( e successiva inibizione delle JAKs) 7. Targeting di JAKs per degradazione proteosomale Jasmin et al., Socs proteins and caveolin-1 as negative regulators of endocrine signaling, Trends Endo and Metabolism, 17: 150, 2006

21 Trasduzione del segnale da parte della famiglia dei recettori per il TNF Abbas A. K. et al., Immunologia Cellulare e Molecolare, 4 edizione italiana, Piccin editore, 2002

22 CONCLUSIONI I Recettori delle citochine sono elementi fondamentali per il funzionamento del sistema immunitario Sfruttano sistemi di trasduzione comuni e no ad altre molecole Possono essere ingegnerizzati per impiego terapeutico

23 Bibliografia Stroud R. M. and Wells J. A., Mechanistic Diversity of Cytokine Receptor Signaling Across Cell Membranes, Sci. STKE, 231:1, 2004 Grötzinger J., Molecular mechanism of cytokine receptor activation, Biochim. Biophys. Acta, 1592:215, 2002 Abbas A. K. et al., Immunologia Cellulare e Molecolare, 4 edizione italiana, Piccin editore, 2002 Kelso A., Cytokines: Principles and prospects, Immunol. Cell Biol., 76:300, 1998 Hishihara and Hirano, Molecular basis of the cell specificity of cytokine action, Biochim. Biophys. Acta, 1592: 281, 2002 Jasmin et al., Socs proteins and caveolin-1 as negative regulators of endocrine signaling, Trends Endo and Metabolism, 17: 150, 2006