periodicamente necessario ritmo relativamente indipendente dalle condizioni esterne completa interruzione di funzioni sensoriali e motorie

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1 periodicamente necessario SONNO ritmo relativamente indipendente dalle condizioni esterne completa interruzione di funzioni sensoriali e motorie ontogenesi: ritmo polif asico bif asico monofasico (circadiano) è un ritmo ENDOGENO, sincronizzato col ciclo luce-buio: in assenza di influenze esterne ciclo automaticamente passa (in maniera progressiva) da 24 a circa 25 ore (normale per almeno 3/4 della popolazione normale)

2 NON esiste quindi un solo orologio biologico senza riferimento: temperatura escrezione urine secrezione cortisolo si desincronizzano reciprocamente, assumendo ritmi diversi dalla norma temperatura solitamente sincronizzata a ciclo sonno-veglia: senza zeitgebers (indicatori del tempo) assume periodicità diversa e autonoma (ca. 25 ore)

3 Senza zeitgerbers fino a 33 ore GFC

4 Senza zeitgerbers: fino a 33 ore

5 Senza zeitgerbers fino a 33 ore

6 TEORIA DEL SONNO COME PROCESSO PASSIVO (Bremer) un individuo (Sistema Nervoso Centrale) si addormenta quando stimolazione sensoriale non basta a tenerlo sveglio ANNI 50 E 60: sonno come processo attivo fatto di fenomeni psico-fisiologici ciclici COME STUDIARE IL SONNO NELL UOMO? Strumento elettivo è EEG che definisce stadi del sonno Stadi da 1 a 4 con frequenze EEG progressivamente più lente e di voltaggio più elevato (sincronizzazione) + stadio di desincronizzazione Ciclo da 1 a 4 variabile: di solito intorno ai minuti

7 Attività muscolare ridotta ma presente anche in sonno profondo (ad onde lente): cambiamenti posturali principali ogni 5-20 minuti In stadi 3-4 attività parasimpatica: frequenza cardiaca e pressione sanguigna motilità intestinale Soglia per il risveglio varia da stadio a stadio: più profondo, più dif ficile risvegliarsi Dopo un ciclo completo di sonno NREM (da 1 a 4 e viceversa) EEG desincronizza: attività rapida a basso voltaggio (simile a veglia) Sonno paradosso, sonno attivo o sonno desincronizzato o REM

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10 Negli animali quando corteccia è DESINCRONIZZATA, nell ippocampo si osserva una alta SINCRONIZZAZIONE con ritmi a 4-10 Hz (theta) GENERATORI del theta sono collocati negli strati piramidali CA1 del giro dentato e della corteccia entorinale Caratteristica distintiva dello stadio REM è la riduzione delle capacità di regolazione omeostatica In questo stadio: Attivi tà cerebrale intensa Diminuzione tono muscolare (tranne occhi, orecchio medio, respirazione) Perdita controllo temperatura corporea Contrazione della pupilla (miosi) 1957: durante sonno EEG desincronizzato movimenti oculari rapidi (REMs)

11 sonno REM REMs e contrazione fasica dei muscoli dell orecchio medio sono innescati da raff ica di attività elettrica registrabile da strutture del TE, dal talamo e dalle cortecce visiva e uditiva. Questo tipo di attività che dal ponte propaga rostralmente è detta punte o spike ponto-genicolo-occipitali (PGO) processo di innesco dei REMs e altre caratteristiche fasiche Stadio REM è più profondo (soglie sensoriali) e più superficiale insieme (elevata attività) REM-sogno: forte correlazione (74-95% dei risvegli REM) Cicli NREM-REM durano ca. 90 minuti e possono presentarsi dalla 4 alle 6 volte a notte

12 Prima parte della notte molto sonno NREM (sonno profondo 3-4); successivamente sempre più REM (ANDAMENTO CIRCADIANO -ciclico-) REM: 20-25% del sonno totale Stadio 2: circa 50 % Stadi 3-4 (SWS): circa 15% REM e st. 4: caratteristiche particolari funzione di veglia precedente, farmaci, età,. Privazione selettiva sonno REM comprensione suo significato funzionale No ef fetti sul comportamento/salute ma solo maggior probabilità di REM!! Conseguenza: alterazioni dell architettura di una notte di sonno Se esiste un meccanismo di recupero del sonno REM perso: REM è importante??

13 Evoluzione ontogenetica e filogenetica del sonno sono diverse REM - in vita intrauterina è circa l 80% (a 10 settimane) - neonato pretermine di 2-4 settimane 60-65% - neonato a termine 50% delle 16 ore quotidiane di sonno - a 2 anni arriva a 30-35% - a 10 anni ridotto a 25% e rimane tale fino agli ottant anni... Durata assoluta REM da 8 ore in neonato a 1,5-1,75 in pubertà Stadio 4 - riduzione progressiva lungo l arco della vita - dopo i 60 anni tende a scomparire Nell anziano si osserva un concomitante aumento risvegli notturni e disturbi del sonno regressione a sonno bifasico (sonnelli no)

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15 COME MAI SONNO REM VARIA COSÌ TANTO? REM parallelo a mielinizzazione cerebrale: REM importante per sviluppo cerebrale (Roffwarg) Teoria dice che REM induce intensa attivazione di circuiti neuronali: potente fonte di stimolazione interna necessaria maturazione SNC MA PERCHÉ SI SOGNA ANCHE DOPO SVILUPPO CEREBRALE? Bisogno di REM varia anche tra specie diverse: sonno frutto di evoluzioni adattive. Anni 70 (Jouvet): uomo e scimmie antropomorfe: sonno simile piccoli mammif eri, uccelli, etc,: sonno a due stadi desincronizzazione non osservata in rettili e anfibi REM processo filogenetico tardivo in animali a sangue caldo (15-20% loro vita)

16 CHE VANTAGGIO SELETTIVO È CONFERITO DAL SONNO REM? Jouvet: lesioni pontine (locus coeruleus) possono eliminare paralisi dei movimenti osservati vari comportamenti in corrispondenza di onde PGO (vivono i sogni?) Sogni in REM possono essere (nei mammif eri inferiori) il modo per programmare forme di comportamento specie-specifiche: azioni sono eseguite correttamente già alla prima volta perché provate in sogno Tali azioni sono già presenti invece a livello genetico per i rettili o gli anfibi (a sangue freddo o precociali) Teoria affascinante, ma comportamenti istintivi potrebbero essere appresi e allenati in mille altri modi Atonia del REM non fondamentale ma probabilmente protettiva del sonno

17 Correlazione sonno REM ricordo dei sogni (visivi) Sogni non rari ma si sogna spesso (a intervalli) Spesso sogni non si ricordano : - perdita quasi totale tracce mnestiche dopo 8 minuti dalla fine dello stadio REM - ricordo migliore di quelli mattutini : + strutturati e connessi a memorie antiche ed emotive Durante il corso della notte aumenta presenza di REM e suoi correlati fisiologici: - onde PGO; - REMs; - contrazioni orecchio medio; - irregolarità ritmi vascolari; - contrazioni cloniche; - erezione peniena.

18 Sogni mattutini più vividi da un punto di vista visivo: ESISTE UNA RELAZIONE CON I MOVI MENTI OCULAR I??...il sogno viene vissuto oppure visto come al cinema... (in generale sensazioni visive sono quelle più frequenti: es. ciechi) RISPOSTA: probabilmente movimenti oculari rapidi (REMs) e immagini dei sogni sono prodotti da stessi meccanismi neuronali pertanto si sincronizzano (senza rapporto causa-effetto!!) Percezione del tempo nei sogni: più dura il vissuto onirico più si ha impressione che il sogno sia lungo (Dement: numero di parole correla con la lunghezza REM)

19 ATTIVITÀ MENTALE è RELEGATA alle FASI REM?? Esiste anche in sonno onde lente ma poco vivida, poco strutturata, minor contenuto emozionale e si dimentica facilmente. (eccezione incubi: stadio 3 e 4: caratteristiche di oppressione e malessere)

20 MECCANISMI FISIOLOGICI RESPONSABILI DEL SONNO? Pieron (1913): attività f isica e mentale diurna produce SOSTAN ZE CHIMICHE ipnoinducenti (distrutte dal sonno) Liquido cerebrospinale di cani deprivati trasfuso sono stati individuati diversi fattori capaci di indurre sonno: - Peptide inducente sonno delta; - Lipopolisaccaridi; - Prostaglandine; - Interleuchina-1 - Interferon-α 2 (fattore che induce necrosi nei tumori); - Muramil-peptidi ; - Peptide intestinale vasoattivo; - Serotonina.

21 Gli stessi fattori si sono dimostrati capaci di influenzare anche : - temperatura corporea - risposta immunitaria dell organismo Se è così allora una funzione primordiale del sonno potrebbe essere quella di ottimizzare i processi di coping nei confronti delle infezioni. Es. Peptide inducente sonno delta isolato in sangue di conigli sottoposti a stimolazione elettrica talamica se iniettato all interno dei ventricoli induce un incremento delle onde EEG delta (sonno onde lente) e riduce attività locomotoria. ma poche capacità ipnoinducenti particolari: difficoltà a superare BEE!!!

22 Es.: muramil-peptidi - isolati da liquido cerebrospinale di capre deprivate - se iniettati provocano aumento durata del sonno ad onde lente (non REM) e riducono attività locomotoria - forse originano dai batteri del tratto gastrointestinale - necessari a organismo ma non sintetizzati (vitamine) - tutti i peptidi ipnogeni sono anche pirogeni e immunoattivi probabilmente loro azione è mediata dal SISTEMA SEROTONINERGICO a dosi in grado di indurre sonno, aumentano il turn-over della serotonina PCPA blocca sintesi 5-HT inibisce sonno tale eff etto è completamente antagonizzato dai muramil-peptidi (in SNC infatti 5-HT e MP competono per gli stessi siti di legame e addirittura in deprivazione af finità dei recettori per 5-HT è ridotta)

23 sonno indotto da una sostanza nel sangue, nel liquido cerebrospinale o nel SNC... ma è processo PASSIVO (Bremer 30) o ATTIVO (Moruzzi 50-60)?? BREMER: un proencefalo disconnesso da parte caudale del TE (senza afferenze sensoriali) continuerà a mostrare alternanza ciclica sonno-veglia? Cerveau isolé: sezione mesencefalica tra collicoli superiori e inferiori di gatto Proencefalo isolato: EEG di sonno ad onde lente (elevato voltaggio, miosi pupillare)

24 Encephale isolé: sezione più caudale: tra bulbo e midollo spinale Proencefalo isolato: normale EEG con alternarsi di W e S

25 Encephale isolé: sezione più caudale: tra bulbo e midollo spinale Proencefalo isolato: normale EEG con alternarsi di W e S CONCLUSIONI: cerveau isolé dorme perché le aff erenze sensoriali residue non sono in grado di tenerlo sveglio, mentre il preparato encephale isolé lasciando intatte afferenze sensoriali dei nervi cranici (vestibolo-cocleare e trigemino) permette una normale ciclicità S-W. A ulteriore riprova, sezionando i nervi cranici sensoriali del TE di un encephale isolé questo manifestava sonno continuo come il cerveau isolé.

26 MORUZZI e MAGOUN: lesioni parziali del TE (non complete come nel caso di Bremer). - lesioni TEGMENTO LATERALE interr. vie ascendenti sensoriali dirette NO alterazioni signi ficative ciclo S-W - lesioni LINEA MEDIANA interr. proiezioni rostrali (form. reticolare) stupore comportamentale + δ permanente CONCLUSIONI: proiezioni ascendenti della formazione reticolare (tonicamente attiva) eccitano la corteccia e mantengono sveglio i l proencefal o; la riduzione di quest attività porta al sonno

27 di qui: SONNO PASSIVO per DEAFFERENTAZIONE FUNZIONALE, REGOLATO da SIST. RETICOLARE ATTIVANTE ASCENDENTE 50: MORUZZI: sistema reticolare attivante è ASPECIFICO?? Lesione del TE pochi mm + caudale rispetto a Bremer allora gatto non dorme più Formazione reticolare rostrale conterrebbe neuroni necessari per lo stato di VEGLIA; nella zona caudale del TE neuroni necessari al SONNO. Iniezione selettiva di anestetico in parte rostrale di ponte e di TE insorgenza di sonno in gatto sveglio Se anestesia solo parte caudale del TE W in animale addormentato (EEG desincronizzato) ZONA CAUDALE T.E. NEURONI NECESSARI a INDURRE SONNO δ

28 DOVE SONO LOCALIZZATI QUESTI NEURONI? NUCLEI DEL RAFE (cellule serotoninergiche su linea mediana del bulbo) PRO: Iniezione intracerebrale di 5-HT induce sonno e distruzione 80-90% cellule rafe provoca insonnia completa in gatto (3-4 giorni). Successivamente SWS ricompare ma non REM (max 2 ore/die). Lesioni limitate permettono maggior recupero ma REM non ricompare finchè SWS non raggiunge almeno 3,5 ore/die. CONTRO: PCPA inibitore di sintesi di 5-HT: se somministrato cronicamente provoca prima insonnia ma dopo 1 settimana sia REM che SWS ricompaiono per raggiungere 70% del normale anche se 5-HT cerebrale completamente sparita. Inoltre tali cellule inibiscono gli eventi fasici dal sonno REM : lesioni rafe inibiscono inizialmente sonno perché stimoli che provocano risveglio non possono essere eliminati.

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30 NUCLEO DEL TRATTO SOLITARIO Altro sistema bulbare: se attivato insorge SONNO, se leso non provoca insonnia. Probabilmente agisce sul sonno controllando la f ormazione reticolare (se attivata provoca risveglio). Stimolazione elettrica sincronizzazione persistente di EEG proencefalico Altre aree ipotalamiche e del proencefalo basale necessarie a indurre sonno normale: AREA PREOTTICA NUC LEO SOPRACHIA SMATI CO Applicazione 5-HT in area preottica induce sonno onde lente; ef fetti attenuabili con PCPA. Se distrutta nel ratto si ha INSONNIA

31 Zeitgeber: sincronizzazione con ciclo luce-buio di orologio biologico. Se lesione di tratti ottici e sistema ottico accessorio caudalmente al chiasma, luce sincronizza ancora ciclo S-W. luce è ritrasmessa al pacemaker circadiano interno attraverso via diretta retino-ipotalamica. OROLOGIO BIOLOGICO è nel NUCLEO SOPRACHIASMATICO - riceve af ferenze da fi bre retiniche - distruzione fa perdere sincronizzazione della luce sui diversi ritmi, altera ritmi comportamentali ed ormonali endogeni (tipo quello S-W) - contiene oscillatori circadiani intrinseci e via retinoipotalamica sincronizza sistema circadiano dei mammiferi con ciclo esterno luce-buio. Evidenze con visualizzazione in vivo (metabolicamente attivo durante luce).

32 QUALI REGIONI PERMETTONO INSORGENZA del SONNO REM? neuroni serotoninergici del NUCL EO DORSALE DEL RA FE scaricano fortemente in veglia e riducono attività in REM (tali cellule sopprimerebbero gli spike PGO) Jouvet: in transizione SWS-REM maggior parte neuroni del rafe smette di scaricare prima che insorgano PGO e resta silente durante periodi REM: tali neuroni inibirebbero eventi fasici del REM (inf atti cessano loro attività durante il REM) Altra popolazione del TE con un ruolo nell induzione e mantenimento del REM è quella di neuroni colinergici (Ach) o Ach-sensibili. agonisti colinergici iniettati nel tegmento pontino di gatto lunghi episodi REM

33 SONNO REM PER ATTIVAZIONE DI POPOLAZIONI DIVERSE CHE USANO NEUROTRASMETTITORI DIVERSI Forse esiste una reciprocità tra Ach e amine, implicate rispettivamente in sonno REM e SWS. Due popolazioni di neuroni, reciprocamente connesse, rispettivamente scaricano e risultano inibite durante il REM cellule colinergiche del campo tegment ale gigantocellulare scarica ad alta frequenza e fasicamente durante REM (scarica correlata a PGO, REMs e mioclonie) cellule monoaminergiche del locus coeruleus e nuclei del rafe presentano una scarica ridotta in REM

34 CONCLU SIONE: CICLO REM-NREM È INDOTTO DA ALTERNARSI DI ATTI VIT À COLINERGICA E AMINERGIC A.

35 Domande di verifica...

36 1. In assenza di zeitgebers cosa avviene ai ritmi biologici? DESINCRONIZZAZIONE del ciclo Sonno-veglia, di escrezione delle urine, di temperatura corporea e di secrezione del cortisolo 2. Quali sono le caratteristiche dei diversi stadi del sonno? St. 1 ritmo theta con onde al vertice; st.2 theta e delta + complessi K e fusi; st % di delta; st.4 più del 50% di delta; REM ritmi basso voltaggio con onde a dente di sega, atonia muscolare e movimenti rapidi degli occhi 3. Cosa si intende per DESINCRONIZZAZIONE dell EEG? Passaggio da attività sincronizzata a bassa frequenza e alto voltaggio (SWS) ad una attività ad alta frequenza e basso voltaggio (REM) simile alla veglia 4. Quali sono le caratteristiche del sonno REM? Attività cerebrale intensa, diminuzione tono musclare (atonia, ad eccezione di occhi, orecchio medio e respirazione), perdita controllo temperatura corporea, contrazioni pupillari (miosi). 5. Perché sonno REM è definito anche sonno PARADOSSO? Perché ha le caratteristiche del sonno profondo (soglie sensoriali elevate) edi quello leggero (attività EEG veloce, elevato metabolismo)

37 6. Quali sono le caratteristiche ontogenetiche del sonno ad onde lente-sws? 1. Riduzione progressiva durante arco di vita; 2. Tendenza progressiva a scomparire dopo i 60 anni di età 7. Quali sono le principali teorie sul sonno REM? Roffwarg: REM necessario allo sviluppo cerebrale (mielinizzazione) Jouvet: REM riflette evoluzione adattiva: programmazione di comport. Speciespecifici 8. In quali stadi del sonno si osserva dell attività mentale? In tutti gli stadi: da 1 a 2 fino a SWS. Ma attività onirica vera e propria è presente principalmente nello stadio REM, con caratteristiche di vividezza, strutturazione, contenuto emotivo e ricordabilità. 9. Pieron ha suggerito l esistenza di sostanze chimiche ipnoinducenti: quali sono gli effetti ipotizzati sul sonno? Peptide inducente sonno delta e muramil-peptidi provocano incremento del ritmo delta e riduzione dell attività locomotoria; nessun effetto sul REM 10. In che consistono i preparati cerveau isolé e encephale isolè (Bremer)? CERVEAU: sezione tra collicoli ---> induzione sonno delta-sws continuo ENCEPHALE: sezine tra bulbo e midollo ---> EEG normale (ciclo S-W normale)

38 11. Cosa hanno osservato Moruzzi e Magoun, in seguito a lesioni parziali del TE? Che le proiezioni ascendenti della sostanza reticolare attivante hanno la capacità di eccitare la corteccia e attivare le zone del proencefalo. E sono quindi responsabili dell avvio del sonno. 12. Dove sono collocati i neuroni necessari all induzione del sonno delta? Nella zona caudale del TE. Nello specifico a livello dei nuclei del rafe, nel nucleo del tratto solitario, nell area preottica, nel nucleo soprachiasmatico. 13. Collocazione e funzioni dell orologio biologico. E collocato nel nucleo soprachiasmatico. Contiene oscillatori circadiani intrinseci e via retino-ipotalamica sincronizza sistema circadiano dei mammiferi con ciclo esterno luce-buio. 14. Neurotrasmettitori e sonno: quali relazioni? Reciprocità tra innesco del sonno REM e funzionalità acetilcolinergica (Ach) e tra amine e sonno SWS. Pertanto la ciclicità NREM-REM è frutto di alternarsi di attività colinergica e aminergica

39 15. Quali sono le caratteristiche del sonno degli insonni? Periodi di sonno più brevi, risvegli ripetuti, minore efficienza del sonno e soprattutto alterazine della continuità del sonno (frammentazione) 16. Esistono alterazioni fisiologiche nell insonnia? Temperatura interna più elevata, che impedisce l entrata in sonno delta 17. Cosa si intende per ritmo bifasico del ciclo sonno-veglia? Quello che prevede un aumento della sonnolenza (maggiore tendenza ad addormentarsi) concentrato in due picchi: uno pomeridiano e uno notturno 18. Da cosa è caratterizzato il sonno umano normale di soggetti anziani? Riduzione progressiva della durata del SWS; maggiori difficoltà a risincronizzare l orologio biologico; aumento durata stadi superficiali di sonno 19. Effetti delle benzodiazepine sul sonno. Migliore qualità soggettiva del sonno; riduzione del delta; modesto miglioramento della latenza di addormentamento; forte aumento dello stadio 2; drastica riduzione dei risvegli notturni; abbassamento della temperatura corporea. 20. Cosa sono le parasonnie? Sono una classe di comportamenti indesiderati che compaiono nel sonno o che sono amplificati dal sonno stesso.

40 21. Quale è la caratteristica dei disturbi conportamentali associati al REM? L assenza dell atonia muscolare, con riduzione di inibizione cortico-spinale 22. Associati a che fasi del sonno si verificano gli incubi notturni e i sogni terrificanti? Rispettivamente a SWS e REM. 23. In cosa consiste l apnea del sonno? Ripetuti e frequenti blocchi del respiro che hanno come effetto quello di frammentare il sonno e risvegliare ripetutamente il paziente. 24. Quali sono i sintomi della narcolessia? Sonno invincibile, cataplessia, paralisi nel sonno, allucinazioni ipnagogiche, inizio del sonno in REM, diminuzione latenza sonno volontario. 25. Che cure vengono adottate nei casi di narcolessia? Stimolanti della liberazione di neurotrasmettitori per controllare le crisi di sonno e di sonnolenza; antidepressivi triciclici per impedire la riussunzione di NAdr e Serotonina, impedendo la cataplessia