Il sistema dopaminergico. Assente nei neuroni dopaminergici

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1 Il sistema dopaminergico Assente nei neuroni dopaminergici

2 DOPAMINA: sintesi e degradazione DDC: dopa decarbossilasi; TH: tirosin idrossilasi; MAO: monoamino ossidasi; COMT: catecol-ometiltransferasi; Trasportatore degli aminoacidi aromatici

3 Dopamina I recettori della dopamina - tutti metabotropici - sono espressi sia nel Sistema Nervoso Centrale, sia nei tessuti periferici

4 Il sistema dopaminergico Nel Sistema Nervoso Centrale, la dopamina modula in modo relativamente lento la trasmissione veloce mediata da glutammato e GABA

5 Siti di modulazione della trasmissione sinaptica 1. Modulazione dell'eccitabilità neuronale (a), influx di Ca2+ (b), rilascio vescicolare (c) con meccanismo diretto (attivazione dei R presinaptici) o indiretto (attivazione dei R postsinaptici e rilascio di messaggeri retrogradi (d). 2. Modulazione dell'inserzione di R di neurotrasmettitori sulla membrana (e), del reclutamento (f), o delle proprietà (g) dei R dei neurotrasmettitori 3. Modulazione dei canali che controllano il potenziale di membrana a riposo, l'influx del Ca2+ e la soglia del potenziale d'azione

6 Il sistema dopaminergico I neuroni dopaminergici hanno un ruolo critico nella modulazione di diverse funzioni vitali, quali movimenti volontari, comportamento, attenzione, gratificazione, memoria ed apprendimento Alterazioni del sistema dopaminergico sono state correlate a diversi stati morbosi, quali il morbo di Parkinson's, psicosi (schizofrenia), dipendenza e abuso, deficit di attenzione ed iperattività, morbo di Huntington's, depressione, discinesie, ipertensione e malattie renali

7 Le vie dopaminergiche centrali Tratto mesolimbico Tratto nigro-striatale Tratto meso-corticale Tratto tubero-infundibolare

8 Via nigro-striatale Contiene circa il 75% della dopamina a livello centrale Corpi nella sostanza nigra con proiezioni ai gangli della base (striato) Implicata nel controllo motorio come parte del sistema extrapiramidale La ridotta attività causa rigidità, tremori, difficoltà nell'iniziare i movimenti, tipici del morbo di Parkinson

9 Via mesolimbica Corpi nell'area tegmentale ventrale (VTA) con proiezioni a Nucleo Accumbens, Amigdala e Ippocampo Modulazione delle risposte comportamentali a stimoli motivazionali L'eccessiva attività causa allucinazioni e falsi convincimenti (psicosi) Implicata nella dipendenza e abuso (via della gratificazione)

10 Via meso-corticale Dalla VTA alla corteccia frontale Modula le risposte emozionali e motivazionali e le variazioni dell'umore (sia positive che negative) Il blocco può ridurre i sintomi negativi della schizofrenia

11 Via tuberoinfundibolare Dal Nucleo arcuato dell'ipotalamo all'eminenza mediana e all'ipofisi Controllo del rilascio di prolattina (inibizione tonica) Il blocco determina galattorrea

12 Recettori dopaminergici: classificazione Tipo D1 post-sinaptici Tipo D2 pre- e postsinaptici Varianti splicing dei recettori D1 (long-postsinaptici e shortpresinaptici) Polimorfismo genetico dei recettori D4 (psicosi e dipendenza)

13 Recettori dopaminergici: vie di trasduzione e farmacologia Sistemi di secondi messaggeri Tipo D1 Aumento camp Aumento idrolisi PIP3 Tipo D2 Diminuzione camp Aumento correnti al K+ Diminuzione correnti del Ca2+ voltaggio-dipendenti Attivazione PLC*** Effetti Inibizione post-sinaptica Inibizione pre- e post-sinaptica Modulazione del rilascio di ormoni Agonisti Antagonisti Dopamina + Apomorfina + AP Bromocriptina + AP Clorpromazina + Aloperidolo + Spiperone + Clozapina + Dopamina +++ Apomorfina +++ Bromocriptina +++ Quinpirolo Clorpromazina +++ Aloperidolo +++ Spiperone +++ Clozapina + Sulpiride ++ Raclopride +++

14 Recettori dopaminergici: distribuzione e funzioni centrali Sottotipo D1 D5 D2 D3 D4 Distribuzione nel SNC Striato Neocortex Sistema limbico Ippocampo Ipotalamo Striato Neocortex Sistema limbico CTZ Ipofisi Tubercolo olfattorio Nucleo accumbens No striato Corteccia frontale Midollo allungato No striato Funzioni Controllo motorio Veglia, umore Emozioni, comportamento, gratificazione, abuso Secrezione di prolattina (D2)

15 Signalling dei recettori dopaminergici

16 I recettori della dopamina accoppiati a Gq/11 regolano i livelli intracellulari di calcio a livello neuronale in modo ligando-selettivo D1 D2 D1 D1 D1 bassa produzione di camp alta alta stimolzione di PLC bassa

17 Recettori dopaminergici e vomito CENTRI CORTICALI SUPERIORI Stimoli sensoriali (odori, vista, dolore) Stimoli emotivi (paura, anticipazione, ricordi) ORECCHIO INTERNO Movimento Tossine, Farmaci (chemioterapici) CHEMORECEPTOR TRIGGER ZONE (CTZ, pavimento del IV ventricolo) Recettori D2 Stimoli irritativi da: Laringe Faringe Stomaco Intestino (nervo vago) Malattie del Tratto urinario Fegato Peritoneo CENTRO DEL VOMITO (Tronco encefalico) RIFLESSO DEL VOMITO

18 Benzodiazepine ANTIEMETICI Antagonisti dei recettori NK1 della Sostanza P (aprepitant) Agonisti dei recettori CB1 dei cannabinoidi (dronabinolo, nabilone) Pro-emetici: agonisti dei recettori D2 LABIRINTO Movimento Tossine, Farmaci (chemioterapici) (bromocriptina) precursori della dopamina (levodopa) Antagonisti dei recettori muscarinici dell'acetilcolina (scopolamina) Stimoli irritativi da: Laringe Faringe Stomaco Intestino Malattie del Tratto urinario Fegato Peritoneo CHEMORECEPTOR TRIGGER ZONE (CTZ) Anti-emetici: antagonisti dei recettori D2 della Recettori dopamina D2 (prometazina, metoclopramide) CENTRO DEL VOMITO Antagonisti dei recettori H1 dell'istamina (ciclizina, prometazina) Antagonisti del recettore 5-HT3 della serotonina (ondansetron)

19 Farmaci impiegati nel trattamento del morbo di Parkinson's (caratterizzato da ridotta attività della via nigrostriatale) Agonisti dei recettori della dopamina L-DOPA (precursore della dopamina) Apomorfina Bromocriptina Ropinirolo Inibitori delle MAO, COMT e DOPA decarbossilasi

20 Inibitori della degradazione di dopamina e L-DOPA Entecapone Moclobemide Benzerazide Carbidopa Ladostigil Selegelina Rasagilina Lazabemide Safinamide DDC: dopa decarbossilasi; TH: tirosin idrossilasi; MAO: monoamino ossidasi; COMT: catecol- O-metiltransferasi

21 Antagonisti dei recettori D2 della dopamina Impiego: schizofrenia (psicosi)

22 Antispicotici Atipici Aripiprezolo: "normalizzante" della iper- o ipo-attività del sistema dopaminergico Quietapina, Olanzepina, Risperidone: più potenti nell'antagonizzare l'interazione con le beta-arrestine che la riduzione della produzione di camp

23 Recettori dopaminergici: distribuzione e funzioni periferiche Tipo D1 Tipo D2 Diminuzione camp Sistemi di Aumento camp Aumento correnti al K+ secondi Aumento idrolisi PIP3 Diminuzione correnti del Ca2+ messaggeri voltaggio-dipendenti Sottotipo D1 D5 D2 D3 D4 Distribuzione Funzioni Rene Muscolo liscio vasale Miocardio Diminuzione secrezione di renina Vasodilatazione Riduzione del riassorbimento tubulare di sodio Aumento della contrattilità del miocardio Rene Surrene Gangli simpatici Diminuzione della secrezione di aldosterone Vasodilatazione

24 Recettori dopaminergici: funzioni periferiche Attivazione dei recettori D1 nel rene > diuresi Attivazione dei recettori adrenergici beta1 nel cuore > effetto inotropo positivo Attivazione dei recettori alfa adrenergici vasali > aumento delle resistenze periferiche

25 Recettori dopaminergici: funzioni periferiche A livello del rene, la dopamina è prodotta localmente e viene secreta nel tubulo prossimale dove riduce il riassorbimento del sodio (quindi la volemia) Lo stimolo alla produzione di dopamina è l'aumento della sodiemia

26 Recettori dopaminergici: funzioni periferiche A livello renale, la dopamina determina natriuresi inibendo a breve termine i trasportatori e le pompe del sodio (lo scambiatore Na+/H+, il cotrasporto Na+/ HCO3-, la Na+/K+ ATPase) e riducendone l'espressione a lungo termine

27 Recettori dopaminergici: Espressione a livello renale

28 Dopamina ed Angiotensina nel controllo del bilancio del sodio La stimolazione del sistema renina angiotensina determina riassorbimento di sodio La stimolazione del sistema dopaminergico determina eliminazione di sodio Inibizione e downregulation del recettore AT 1 Attivazione e upregulation del recettore AT 2 Riduzione della produzione di ROS indotta dall'at I

29 Interazione tra recettori dopaminergici, recettori dell'angiotensina 1 e GRK4 Dopamina Recettori AT1 Ridotto effetto Antinatriuretico GRK4 WT D1 e D3 R Varianti GRK4 costitutivamente attive Recettori AT1 Disaccoppiamento dei R dalle subunità delle proteine G Riassorbimento di sodio Perdita di sodio Pressione arteriosa nella norma Riassorbimento di sodio Ritenzione di sodio Ipertensione

30 La dopamina modula in maniera autocrina/paracrina le funzioni delle cellule immunitarie