(b) Nutrienti quali regolatori delle funzioni cellulari. Colesterolo. Digestione dei lipidi. Fitosteroli

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Gianluigi Sarti
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1 Università di Roma Tor Vergata- Scienze della Nutrizione Umana Biochimica Prof.ssa Luciana Avigliano 2011 (b) Nutrienti quali regolatori delle funzioni cellulari Colesterolo Digestione dei lipidi Fitosteroli

2 TRASPORTO EMATICO e CAPTAZIONE

- ACIDI GRASSI LEGATI ALL ALBUMINA tessuto adiposo fegato - LIPOPROTEINE chilomicroni 2% proteine, 85% TG, fosfolipidi (FL) intestino fegato VLDL 8% proteine, 60% TG, FL fegato organi periferici.

3 - ACIDI GRASSI LEGATI ALL ALBUMINA tessuto adiposo fegato - LIPOPROTEINE chilomicroni 2% proteine, 85% TG, fosfolipidi (FL) intestino fegato VLDL 8% proteine, 60% TG, FL fegato organi periferici. LDL 22% proteine, 6%TG, FL, 2/3 colesterolo totale HDL 50% proteine, FL, 20% colesterolo totale fegato organi periferici fegato fosfolipidi apob100 LDL :Alti livelli associati a rischio di malattia cardiovascolare TG colesterolo libero (non esterificato) esteri del colesterolo

4 Funzione delle apolipoproteine: Secrezione - Attivazione di enzimi - Legame a recettori apoproteina lipoproteina funzione B48 chilomicroni secrezione chilomicroni B100 VLDL 50 % secrezione VLDL LDL 100 % lega recettore LDL C(II) chilomicroni, VLDL attiva LPL A(I, II) HDL attiva LCAT E chilomicroni, VLDL, HDL lega recettori epatici LPL lipoprotein lipasi LCAT lecitina colesterolo acil transferasi

5 Il colesterolo importato blocca la sintesi del colesterolo e del recettore

6 REGOLAZIONE DELLA ATTIVITA DELLA HMG~CoA REDUTTASI

7 LIVELLI DI REGOLAZIONE DELLA HMGCoA REDUTTASI I. modulazione attività catalitica tramite inibizione da prodotto mevalonato farmaci (statine) II. modificazione covalente tramite fosforilazione/defosforilazione forma non fosforilata più attiva forma fosforilata meno attiva - chinasi AMP dipendente ATP/AMP 50 piccole variazioni [ATP] portano grandi variazioni [AMP] Calo in [ATP] inibisce sintesi colesterolo e ac. grassi III. modulazione dei livelli proteici tramite degradazione e biosintesi via principale VARIAZIONI DI ATTIVITA FINO A 200 VOLTE

8 STATINE X O HO COO - OH HO COO - OH H 3 C R = CH 3 X= H lovastatina CH 3 O CH 3 R = CH 3 X= CH 3 simvastatina R Inibitori competitivi della HMG CoA reduttasi effetti positivi sintesi colesterolo sintesi del recettore per le LDL livelli di LDL (~ 50%) effetti positivi o negativi a prescindere dal colesterolo anti-infiammatori anti-aggreganti miopatia (coenzima Q?, selenoproteine?, alterato metaboslimo isoprenico?) neuropatia

9 REGOLAZIONE di LIVELLI di HMG~COA REDUTTASI controllo feedback da parte del colesterolo DEGRADAZIONE e BIOSINTESI REGOLATE dai LIVELLI CELLULARI DI COLESTEROLO (tramite sensori dei livelli di colesterolo del R.E.) tramite PROTEOLISI CONTROLLATA

10 HMG~CoA reduttasi 2 DOMINI dominio idrofobico N-terminale ancorato al R.E. che contiene un dominio sensibile agli steroli - importante per la stabilità dominio idrofilico citosolico C-terminale -catalitico I. DEGRADAZIONE (emivita 3 h) dominio sensibile agli steroli sterol-sensing domain in presenza di alti livelli di colesterolo degradata dal sistema ubiquitina- proteasoma

11 II: REGOLAZIONE TRASCRIZIONALE tramite fattori di trascrizione Sterol Regulatory Element - Binding Protein SRE-BP Legano sequenze SRE Sterol Regulatory Element presenti nel promotore di geni coinvolti nella biosintesi di acidi grassi e colesterolo 2 isoforme sintetizzate da due distinti geni SRE-BP1c più selettiva per biosintesi trigliceridi SRE-BP2 più selettiva per biosintesi colesterolo

12 Cellule deplete di colesterolo S SREBP WD SCAP SCAP SCAP riciclaggio S1P S2P S WD SREBP Nucleo S SRE Alto liv ello di trascrizione SRE-BP proteina precursore ancorata al R.E due specifiche rotture nel Golgi parte N-terminale forma solubile attiva nucleare R.E. Golgi Colesterolo abbondante ins1p S SREBP WD S1P S2P SCAP R.E. Golgi Nucleo SRE Liv ello basale di trascrizione SCAP - SREBP- Cleavage Activating Protein SENSORE DEL COLESTEROLO contiene sterol-sensing domain (omologo a dominio della HMGCoA-R) Colesterolo si lega e modula la conformazione S1P = proteasi del sito 1 S2P = proteasi del sito 2

13 REGOLAZIONE GLOBALE ALTI LIVELLI DI COLESTEROLO DEL R.E. PORTANO A 1. Aumento della degradazione di HMG-CoA reduttasi 2. Diminuzione della attivazione di SRE-BP SI ABBASSANO I LIVELLI BASSI LIVELLI DI COLESTEROLO DEL R.E. PORTANO A 1. Più lunga emivita di HMG-CoA reduttasi 2. Aumento della attivazione di SRE-BP SI INNALZANO I LIVELLI

14 CATABOLISMO

15 ACIDI BILIARI. Prodotti del catabolismo Funzione nell assorbimento dei lipidi acido taurocolico - 3 gruppi -OH polari in C3, C7, C12 - gruppo solfato della taurina Enzima chiave 7α-idrossilasi

16 REGOLAZIONE della DEGRADAZIONE Acido ascorbico O 2 H 2 O acido deidroascorbico R.E. Colesterolo 7α -idrossicolesterolo 7α-idrossilasi (CYP7A1) 7α-idrossilasi - indotta da colesterolo alimentare - inibita da sali biliari ( ) HMG-CoA reduttasi

17 COLESTEROLO quantità riportate come mg per 100 g di alimento edibile cervello di animali Tuorlo d' uovo (1.350) un uovo intero contiene 400 mg di colesterolo per 100 g Burro (250) Frutti di mare (aragosta, gamberi, ostriche, cozze 150) Salumi grassi (100) Formaggi grassi (pecorino, grana, parmigiano ecc. 100) Carne e pesce magri (petto di pollo, tonno, pesce spada ecc. 70).

18 Normale Regolazione epatica IDL intermediate-density lipoprotein Difetto genetico del recettore Dieta ricca in grassi Recettore saturo e down-regolato Colesterolo dalla dieta SATURAZIONE RECETTORE CALORIE TOTALI TRIGLICERIDI COLESTEROLO DIETA IPOCALORICA DIGIUNO

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