Capitolo 1 - Le cellule staminali 1.1 Cenni Storici Definizione di cellula staminale...5 Letture consigliate...6

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1 Indice Capitolo 1 - Le cellule staminali 1.1 Cenni Storici Definizione di cellula staminale...5 Letture consigliate...6 Capitolo 2 - Cellule staminali pluripotenti e riprogrammazione 2.1 Cellule staminali embrionali...7 Ottimizzazione delle condizioni di coltura Cellule staminali pluripotenti indotte (ipsc) Applicazioni delle cellule staminali pluripotenti Il trasferimento nucleare (Somatic Cell Nuclear Transfer - SCNT) Il differenziamento diretto da cellula somatica adulta Il caso delle cellule STAP...16 Letture consigliate...17 Capitolo 3 - Le cellule staminali adulte 3.1 Caratteristiche biologiche Cellule staminali mesenchimali Plasticità: che cos è? Plasticità: possibili meccanismi Cellule staminali tessuto-specifiche presenti in differenti organi Plasticità come risultato della fusione delle cellule del donatore con le cellule residenti Cellule che vanno incontro a de-differenziamento e ridifferenziamento Vere e proprie cellule staminali che persistono nella vita post-natale Il tessuto adiposo come fonte di cellule staminali Applicazioni delle ADSC Potenziali utilizzi delle cellule staminali adulte Biologia di base delle cellule staminali Utilizzo delle cellule staminali adulte per il trattamento di malattie genetiche o degenerative...32

2 xiv Cellule Staminali Letture consigliate...34 Capitolo 4 - Cellula staminale emopoieticae trapianto di midollo osseo 4.1 La cellula staminale emopoietica Studio della proliferazione/differenziazione della HSC La nicchia emopoietica Struttura cellulare e meccanismi molecolari del microambiente Fattori solubili che agiscono all interno della nicchia Il trapianto di midollo osseo Il trapianto mieloablativo Il trapianto a dosi ridotte di chemioterapia ( Reduced Intensity Conditioning o RIC) Il trapianto non-mieloablativo (che alcuni chiamano mini-trapianto ) GVHD...47 Letture consigliate...49 Capitolo 5 - Sistema vascolare e cellule staminali del sistema vascolare 5.1 Origine embriologica del sistema vascolare Controllo trascrizionale della specificazione vascolare Struttura del sistema vascolare adulto La cellula endoteliale: morfologia La cellula endoteliale: funzioni Marcatori fenotipici delle cellule endoteliali Progenitori endoteliali circolanti dell adulto Metodi di isolamento dei progenitori endoteliali umani La nicchia staminale della parete vascolare Progenitori e cellule staminali residenti nella parete vascolare Le cellule muscolari lisce Progenitori delle cellule muscolari Altri citotipi vascolari La transizione endotelio-mesenchimale Cellule staminali vascolari derivate mediante tecniche di riprogrammazione Meccanismi di comunicazione della unità tessutale funzionale...75 Letture consigliate...76 Capitolo 6 - Cellule staminali e Cardiogenesi 6.1 Cardiogenesi Determinazione Cardiaca Terapia con cellule staminali nella disfunzione cardiaca Cellule di derivazione extra-cardiaca Stem Cell Delivery Differenziamento cardiomiogenico utilizzando strategie innovative...88 Letture consigliate...94

3 Indice xv Capitolo 7 - Cellule staminali e sistema muscolare 7.1 Miogenesi Segnali molecolari della miogenesi Precursori muscolari prenatali e onde differenziative Prima fase della miogenesi Seconda fase della miogenesi Somitogenesi Miogenesi del tronco e della testa Miogenesi adulta Cellule staminali nella rigenerazione muscolare MicroRNA e sviluppo miogenico Terapia genica e cellulare nelle patologie muscolari Modelli animali Modelli cellulari per la rigenerazione del muscolo scheletrico Conclusioni e prospettive Ringraziamenti Letture consigliate Capitolo 8 - Cellule staminali e rigenerazione cartilaginea 8.1 Tessuto cartilagineo o cartilagine Caratteristiche strutturali della cartilagine articolare Lesioni ed alterazioni traumatiche della cartilagine Medicina rigenerativa: nuova frontiera nel trattamento di lesioni alla cartilagine Le cellule mesenchimali per la rigenerazione cartilaginea Letture consigliate Capitolo 9 - Cellule staminali e rigenerazione ossea 9.1 Il tessuto osseo La scoperta di una nuova popolazione di cellule staminali del midollo osseo: le cellule staminali dello stroma La nicchia staminale del midollo osseo: una definizione più approfondita Le cellule stromali del midollo osseo come cellule della parete vascolare: la teoria dei periciti La rigenerazione ossea Letture consigliate Capitolo 10 - Cellule staminali del dente 10.1 Sviluppo e rigenerazione del dente Cellule staminali del dente Riparazione e rigenerazione del dente Cellule staminali e nanotecnologie Conclusioni e prospettive Letture consigliate...156

4 xvi Cellule Staminali Capitolo 11 - Rigenerazione della cute 11.1 La cute come organo: istologia e ruolo Derma Giunzione dermo-epidermica Epidermide Cellule staminali cutanee Componente staminale nel derma Cellule staminali epidermiche Meccanismi di riparazione tissutale Alterazioni del processo di guarigione Riparazione e rigenerazione Applicazione clinica dell ingegneria tissutale per la cura della cute Inquadramento normativo Le cellule come farmaci e l evoluzione delle colture cellulari Derma ingegnerizzato Epidermide ingegnerizzata Letture consigliate Capitolo 12 - Rigenerazione della cornea 12.1 Introduzione Terapia della cornea Localizzazione/identificazione delle cellule staminali Predittività della efficacia clinica (potency marker) Selezione del carrier/supporto Razionale terapeutico Tecniche alternative Selezione dei pazienti Protocollo Clinico e Studi Retrospettivi Controlli di Processo Risk-Based Approach La necessità di associazione tra pubblico e privato Conclusioni Ringraziamenti Letture consigliate Capitolo 13 - Cellule staminali e microambiente gastrointestinale 13.1 Organizzazione strutturale dei tessuti gastrointestinali Cellule staminali intestinali Origine dell epitelio intestinale Organizzazione strutturale e cellulare cripta-villo Identificazione e localizzazione delle cellule staminali intestinali Cellule staminali intestinali e nicchia di staminalità Marcatori molecolari e meccanismi di regolazione delle cellule staminali intestinali...218

5 Indice xvii Wnt signaling Notch signaling BMP signaling Hedgehog signaling Interazione tra signaling molecolari e determinazione della nicchia di staminalità Colture di cellule staminali intestinali in vitro Letture Consigliate Capitolo 14 - Cellule staminali, progenitori pancreatici e terapie rigenerative per il diabete 14.1 Introduzione Sviluppo embrionale del pancreas (a) Formazione dell endoderma e dell intestino primitivo (b) Specificazione del pancreas (c) Commissionamento dei progenitori pancreatici endocrini ed esocrini (d) Differenziamento verso le cellule β delle isole pancreatiche (e) Maturazione funzionale delle cellule β Cellule staminali, progenitori ed altre sorgenti di cellule β per la terapia del diabete Differenziamento di ESC ed ipsc verso cellule β Generazione di cellule β Generazione di cellule β a partire da cellule insulari Generazione di cellule β a partire da cellule pancreatiche acinari e duttali Generazione di cellule β a partire da cellule progenitrici del pancreas adulto Conclusioni e prospettive future Glossario Referenze bibliografiche Capitolo 15 - Cellule staminali e fegato 15.1 Caratteristiche morfologiche e funzionali del fegato Sviluppo embrionale del fegato Rigenerazione epatica e cellule progenitrici Turnover fisiologico Rigenerazione in seguito a danno acuto Rigenerazione in seguito a danno cronico Trapianto di cellule staminali per la rigenerazione del fegato Utilizzo di cellule staminali per la riduzione della fibrosi Differenziamento di cellule staminali in epatociti e possibili applicazioni 261 Letture consigliate Capitolo 16 - Neurogenesi nel cervello adulto 16.1 Fine di un dogma: il tessuto nervoso non è formato solo da cellule perenni Neurogenesi costitutiva nel cervello adulto...268

6 xviii Cellule Staminali La nicchia neurovascolare Sistema SVZ-OB Sistema SGZ-DG Altre aree Neurogenesi endogena: possibile significato e sua regolazione Il sistema delle neurosfere (neural stem cells in vitro): possibilità e limiti Letture consigliate Capitolo 17 - Utilizzo delle cellule mesenchimali stromali nel controllo del rigetto dei trapianti 17.1 Cellule mesenchimali stromali: caratteristiche funzionali ed immunofenotipiche Funzioni immunologiche delle MSC Indoleamina 2,3-diossigenasi (IDO) L antigene HLA-G Impiego clinico delle MSC Le infezioni microbiologiche nelle MSC Letture consigliate Capitolo 18 - Cellule staminali placentari 18.1 Lo sviluppo embriologico La placenta definitiva Struttura della placenta umana a termine La funzione della placenta La placenta come sorgente di cellule staminali Cellule mesenchimali stromali da membrane fetali umane Cellule epiteliali da membrana amniotica Cellule mesenchimali da cordone ombelicale Caratteristiche immunologiche delle cellule derivate dalla placenta Potenziale applicativo delle cellule derivate da membrane fetali Cellule staminali derivate dalla placenta e medicina rigenerativa Letture consigliate Capitolo 19 - Le cellule staminali del cancro 19.1 Premessa CSC: dalla teoria alla identificazione della cellula CSC: dall isolamento della cellula al modello in vitro CSC: una anomalia del programma staminale Ruolo della transizione epitelio-mesenchima e della ipossia nella eterogeneità intra-tumorale La dipendenza infiammatoria delle CSC Concetti finali Letture consigliate...331