STORIA NATURALE DELLE LESIONI CERVICALI. Fausto Boselli

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1 STORIA NATURALE DELLE LESIONI CERVICALI Fausto Boselli Modulo di Ginecologia Oncologica Preventiva Dipartimento Misto Materno Infantile Università degli Studi di Modena e Reggio E. Società Italiana di Colposcopia e Patologia Cervico Vaginale

2 BETHESDA SYSTEM Adeguatezza del preparato Soddisfacente per valutazione (segnalare la presenza/assenza di cellule cilindriche endocervicali/di componenti della zona di trasformazione) Insoddisfacente per valutazione (specificare la ragione) Classificazione generale Negativo per lesioni intraepiteliali o maligne Anormalità delle cellule epiteliali Altro

3 DIAGNOSI DESCRITTIVA Organismi Trichomonas vaginalis Microrganismi fungini morfologicamente suggestivi di Candida Presenza di flora suggestiva di vaginosi batterica Batteri compatibili con Actinomiceti Modificazioni cellulari compatibili con HSV Modificazioni non neoplastiche Modificazioni cellulari reattive associate a: Infiammazione (compresa la riparazione tipica) Radiazioni Dispositivi intrauterini (IUD) Presenza di cellule ghiandolari dopo isterectomia totale Atrofia

4 ANORMALITÀ DELLE CELLULE EPITELIALI Cellule squamose cellule squamose atipiche (ASC) di incerto significato (ASC-US) non si può escludere l H-SIL (ASC-H) lesione intraepiteliale squamosa di basso grado (L-SIL) includente: HPV/ displasia lieve/cin I lesione intraepiteliale squamosa di alto grado (H-SIL) includente: displasia moderata e grave, CIN II e CIN III/CIS carcinoma squamocellulare Cellule ghiandolari cellule ghiandolari atipiche (AGC) (specificare se endocervicali, endometriali o non specificabili) cellule ghiandolari atipiche suggestive di neoplasia (specificare se endocervicali, endometriali o non specificabili) adenocarcinoma endocervicale in situ (AIS) adenocarcinoma Altro (lista non esaustiva) Cellule endometriali in donne 40 anni di età

5 Progressione neoplastica carcinoma della cervice uterina

6 CERVICOCARCINOMA Oltre 60 milioni i casi di infezione genitale da HPV ogni anno nel mondo i casi di cervicocarcinoma ogni anno nel mondo ( nuovi casi all anno in Europa) le morti ogni anno nel mondo Previsto un aumento del 40% per l anno 2020 Rischio di cervicocarcinoma nella popolazione non screenata = 3-4% Eurogin 2006 (Parigi)

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8 Storia Naturale del Cervicocarcinoma L HPV DNA è stato riscontrato nel 99,7% dei carcinomi invasivi della cervice in più di biopsie (dati raccolti in 22 paesi del mondo) Walboomers J. et al 1999 HPV causa necessaria Normale HR-HPV HPV Pre-tumore Cancro anni

9 Presenza dell HPV in carcinomi 100% 80% 60% 40% 20% 0% cervice uterina ano vulva, vagina, pene orofaringe Walboomers et al, J Pathol 1999 Zur Hausen, Proc Assoc Am Physicians 1999 Picconi et al, J Med Virol 2000

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11 HPV 16 E 18 I PIU FREQUENTI NEI TUMORI CERVICALI Genotip po 16 53,5 53.5% 18 17,2 45 6,7 31 2,9 33 2, ,3 2,2 70.7% 77.4% 80.3% 82.9% 85.2% 87.4% 35 1,4 88.8% 59 1,3 56 1,2 51 1,0 39 0,7 68 0,6 73 0,5 82 0,3 Other 1,2 X 4, Casi di carcinoma della cervice attribuiti ai genotipi di HPV (%) 11 Munoz N et al. Int J Cancer 2004; 111:

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13 Margaret A Stanley,, 2010 I virus non penetrano nell epitelio sano

14 Margaret A Stanley,, 2010 Penetrano attraverso una lesione di continuo

15 Margaret A Stanley,, 2010 Aderiscono alla membrana basale, possono passare molte ore prima che siano inglobati nelle cellule basali dell epitelio durante il processo di riparazione

16 Conseguenze dell integrazione dei geni virali Le cellule che presentano il DNA virale integrato crescono più rapidamente in vitro; l integrazione è stata correlata con una prognosi peggiore e sviluppo di resistenza al trattamento Vernon et al. Int J Cancer 1997

17 Riduzione emivita Inibizione della funzione p53 Rb Overespressione p16 HPV

18 Cervicocarcinoma fattori di rischio

19 Cervicocarcinoma fattori di rischio L infezione da HPV è causa necessaria, anche se non sufficiente, per lo sviluppo del cancro del collo dell utero Rappresenta il più importante fattore di rischio HPV DNA è stato evidenziato nel 99,8% dei Tumori del Collo dell Utero

20 Quali evidenze che il papillomavirus è la causa del tumore? Dati molecolari della presenza del virus nei tumori Studi caso/controllo della distribuzione di HPV nei casi e nei controlli Studi prospettici di follow up Evidenze di cancerogenesi sperimentale

21 Evidenza che l infezione da papillomavirus precede il tumore Sono state studiate 478 donne con diagnosi di carcinoma in situ cervicale (CIN3) e 608 controlli sani Sono stati testati per HPV i pap test precedenti, archiviati fino a 26 anni prima della diagnosi di CIN3 L HPV tipo 16 è stato identificato anni prima dello sviluppo del CIN3 Josefsson et al., Lancet (1999) 21

22 Rischi oncologici a confronto Il rischio di tumore cervicale in chi è HPV 16 positivo rispetto a chi è HPV 16 negativo è 434 Il rischio di tumore al polmone in un maschio bianco fumatore rispetto ad un non fumatore è solo 8 Il rischio di tumore della mammella nelle donne in terapia sostitutiva emerso dal noto studio WHI, è solo1.3 (!!) 22

23 Frequenza di HPV nei tumori e rischio in relazione ai controlli Tipo Tumori Controlli RR HPV 16 53% 3% 434 HPV 18 11% 1% 248 HPV 45 4% 0.5% 197 HPV 31 3% 0.6% 123 HPV 52 2% 0.2% 200 HPV 33 2% 0.2% 373 Munoz et al., NEJM (2003)

24 Prevalenza dell infezione da HPV e incidenza di tumore cervicale in base all età Prevalenz za HPV (%) HPV (HC2) Età (anni) Carcinoma Incidenza carcino oma per Sellors JW, et al. CMAJ, 2000;163:503. Ries, et al SEER Cancer Stats NCI, Sellors JW, et al. CMAJ, 2002;167:871.

25 Un infezione genitale da HPV può persistere per tutta la vita Un infezione latente può venire riattivata in caso di calo delle difese immunitarie

26 INFEZIONE DA PAPILLOMAVIRUS Il 5-10% delle donne positive per i tipi virali ad alto rischio, svilupperà Pap test anormali

27 INFEZIONE DA PAPILLOMAVIRUS In circa l 80% delle pazienti infettate vi è risoluzione spontanea Persistenza o progressione vengono osservate solo nel 20% dei casi

28 INFEZIONE DA PAPILLOMAVIRUS La persistenza per molti anni dell infezione da HPV del tratto genitale inferiore può portare ad una lesione precancerosa

29 a livello dell epitelio cervicale, Il 95% delle pazienti con Lesioni Intraepiteliali di Alto Grado (H-SIL) il 50% delle Anomalie Squamose di Incerto Significato (ASCUS) e l 80% delle Lesioni Intraepiteliali di Basso Grado (L-SIL) risulta positiva per l infezione da parte di un ceppo ad alto rischio oncogeno di HPV Sokolova I, et al.. Chromosomal biomarkers for detection of human papillomavirus associated genomic instability in epithelial cells of cervical cytology specimens. J Mol Diagn Jan;10(1):109.

30 nonostante ciò, solamente l 1% di tali lesioni progredisce fino allo sviluppo del carcinoma cervicale invasivo (intervallo medio: 15 anni). Altri fattori, quindi, come la predisposizione genetica individuale, o fattori ambientali, come il fumo di sigaretta, o le coinfezioni locali o sistemiche (ad esempio la sieropositività per l HIV) sono necessariamente coinvolti nella patogenesi e nella progressione delle lesioni precancerose verso il carcinoma della cervice uterina. Melnikow J, Nuovo J, Willan AR, Chan BK, Howell LP. Natural history of cervical squamous intraepithelial lesions: a meta-analysis. Obstet Gynecol Oct;92(4 Pt 2):

31 Cervicocarcinoma co-fattori di rischio Vari studi epidemiologici e modelli animali e in vitro suggeriscono l ipotesi che elevati livelli di estrogeni (ma non di progesterone) siano coinvolti nella regolazione delle proteine virali precoci e quindi nella trasformazione in senso maligno delle cellule infettate dagli HPV

32 Cervicocarcinoma co-fattori di rischio Fumo di sigaretta: Le donne HPV-16 positive fumatrici presentavano un rischio di 14 volte maggiore di ammalare di Cervicocarcinoma rispetto alle donne HPV-negative non fumatrici Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006;15(11)

33 La maggior parte delle lesioni epiteliali di basso grado (L-SIL) rimane tale (30%) o regredisce spontaneamente (60%) ; solo il 10% di esse progredisce verso lesioni di alto grado (H-SIL) e, infine, unicamente l 1% si trasforma in cancro della cervice uterina Melnikow J, Nuovo J, Willan AR, Chan BK, Howell LP. Natural history of cervical squamous intraepithelial lesions: a meta-analysis. Obstet Gynecol Oct;92(4 Pt 2):