Okada et al Nature Reviews Cancer 4:

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Aureliano Bruno
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1 Okada et al Nature Reviews Cancer 4:

2 Perdita della normale morfologia con diminuzione del volume cellulare, specifica degradazione del DNA e delle proteine, comparsa dei corpi apoptotici ed attivazione della fagocitosi tissutale.

Negli Eucarioti multicellulari il controllo dinamico della morte cellulare per suicidio, in stretta correlazione con quello della proliferazione, oltre ad essere un meccanismo fondamentale

3 Negli Eucarioti multicellulari il controllo dinamico della morte cellulare per suicidio, in stretta correlazione con quello della proliferazione, oltre ad essere un meccanismo fondamentale durante lo sviluppo embrionale (Rimodellamento dell embrione) consente l eliminazione delle cellule senescenti, danneggiate oppure mutate senza che venga alterato l assetto fisiologico dell organismo.

6 Con la comparsa degli organismi multicellulari, la morte cellulare per suicidio acquista un significato biologico

7 Omologhi di geni coinvolti nella morte cellulare per suicidio sono stati trovati nei protisti, anche se con funzione apparentemente differente. Inoltre forme primitive di morte cellulare non necrotica sono state osservate in alcuni protozoi ed in eubatteri.

8 La morte cellulare programmata è determinata geneticamente (circa 300 geni del nostro genoma) Proteine proapoptotiche (Bax-alfa) Proteine antiapoptotiche (Bcl2) Caspasi

9 ANTI PRO ANTI PRO

10 La morte cellulare programmata è determinata geneticamente (circa 300 geni del nostro genoma) Proteine proapoptotiche (Bax-alfa) Proteine antiapoptotiche (Bcl2)

11 Caspasi Proteasi che hanno una cisteina nel loro sito attivo e tagliano le proteine bersaglio a livello di acidi aspartici specifici

13 Figure 18-5a Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

14 Figure 18-5b Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

17 Le pathways coinvolte nella morte cellulare per suicidio sono oggetto di numerosissimi studi e non sono ancora del tutto caratterizzate

18 Caratterizzazione del Macchinario Apoptotico Kroemer et al. (2005) Nature Medicine 11 (7): 725

20 (A) Oocytes with a high level of pro-apoptotic gene expression, possessing an imbalance towards programmed cell death. (B) Oocytes with almost equal distribution of pro- and anti-apoptotic factors suggestive of a balance between survival and death molecule contributions. (C) Oocytes with an excess of anti-apoptotic factors indicative of a strong survival pathway. Distribution of five pro- and anti-apoptotic genes in 15 individual MII stage human unfertilized oocytes obtained from several patients. The expression of Bag-1 (yellow), Bax (orange), Bcl-x (pale blue), Hrk (red) and Mcl-1 (dark blue) was determined using quantitative dot blot RT-PCR. The total amount of gene expression was calculated for these pro-apoptotic (orange and red) and anti-apoptotic (yellow, pale blue and dark blue) genes, each pie piece representing the contribution for that particular gene. The oocytes were then grouped on the basis of their expression profiles.

21 Perdita della normale morfologia con diminuzione del volume cellulare, specifica degradazione del DNA e delle proteine, comparsa dei corpi apoptotici ed attivazione della fagocitosi tissutale.

22 In alcuni casi l avvenire dell apoptosi è programmato, cioè è parte integrante del programma di sviluppo e differenziamento degli organismi (morte cellulare programmata); in altri casi l avvio del processo apoptotico è determinato da eventi accidentali quali: danni subiti dalle strutture e molecole della cellula (e.g., le membrane, il DNA genomico oppure quello mitocondriale, l RNA e le proteine), che non siano di entità tale da causare la morte per necrosi mancanza di fattori trofici, tra i quali i più caratterizzati sono le neurotrofine (e.g., NGF, BDNF e NT-3) che sono essenziali per il corretto sviluppo del sistema nervoso

23 E possibile dividere il processo in 3 fasi Induzione Esecuzione Riconoscimento e Fagocitosi

24 FASE DI INDUZIONE Le vie indotte possono essere due Via dei recettori della morte Via estrinseca Via mitocondriale Via intrinseca

27 Via dei recettori della morte Nella via dei recettori della morte intervengono i legami di specifiche molecole-segnale ai propri recettori posti sulla membrana plasmatica: il legame del recettore Fas col suo ligando Fas-L determinerebbe un avvio del processo apoptotico

29 Figure 18-6 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

31 Via mitocondriale Nella via mitocondriale intervengono i mitocondri, con la liberazione di attivatori delle caspasi come il citocromo C, con cambiamenti nel trasporto elettronico, con l'alterata ossido-riduzione cellulare con la partecipazione della famiglia delle proteine pro- e anti-apoptiche Bcl-2

32 Figure 18-8 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

34 Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

35 Figure 18-11a Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

36 Figure 18-11b Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

37 Figure 18-12a Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

38 Figure 18-12b Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

39 FASE DI ESECUZIONE La fase di esecuzione è comune a quasi tutte le vie d innesco ed è costituita da una serie di reazioni enzimatiche a cascata. Una volta innescata, la reazione non è più arrestabile e procede automaticamente, portando a morte la cellula.

40 RICONOSCIMENTO E FAGOCITOSI Nei tessuti i corpi apoptotici vengono riconosciuti e fagocitati dalle cellule circostanti e dai macrofagi e degradati all interno dei lisosomi. il risultato finale è sempre quello di eliminazione pulita

41 Figure 18-4a Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

42 Alterazioni dell attività di proteine pro o anti apoptotiche possono causare: Malattie neurodegenerative Neoplasie

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