Le nuove strategie per sconfiggere il cancro della mammella

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1 DUE WORKSHOP INTERNAZIONALI FANNO IL PUNTO DELLA SITUAZIONE Aumentano le possibilità di cura tanto nel tumore localizzato quanto in quello in stadio avanzato. In particolare l attenzione è rivolta agli inibitori dell aromatasi e agli antagonisti del recettore estrogenico. Se ne è parlato a Madrid e a Montecarlo. Le nuove strategie per sconfiggere il cancro della mammella L obiettivo della terapia adiuvante, che segue l intervento chirurgico di rimozione del tumore primitivo è quello di ridurre il rischio di recidiva della malattia legato alla presenza di micrometastasi. Le opzioni farmacologiche nel carcinoma mammario sono due: la chemioterapia e l endocrinoterapia. Elisa Conigliaro Gli ultimi anni hanno visto un grande sviluppo della ricerca farmacologica nel campo delle terapie per il cancro del seno in fase iniziale o metastatico, che ha portato all'introduzione di nuovi farmaci sia chemioterapici sia ormonali. Proprio alle novità in questo campo sono stati dedicati un workshop sulle terapie ormonali a Madrid, e uno a Montecarlo sui farmaci chemioterapici per il trattamento del tumore metastatico. Sarà infatti presto disponibile anche in Italia l anastrozolo per il cancro del seno in fase iniziale (confinato al seno e ai linfonodi adiacenti) e dal prossimo anno anche il fulvestrant nel tumore in fase avanzata. Sul versante chemioterapico, invece, è stata approvata un estensione delle indicazioni terapeutiche della gemcitabina, in combinazione con il paclitaxel, nel tumore metastatico del seno. L obiettivo della terapia adiuvante, che segue l intervento chirurgico di rimozione del tumore primitivo, è quello di ridurre il rischio di recidiva della malattia, legato alla presenza di metastasi clinicamente occulte (micrometastasi), cioè al disotto della soglia di visibilità. Le opzioni farmacologiche nel carcinoma mammario sono due: la chemioterapia e l endocrinoterapia. Fattore predittivo di risposta alla terapia endocrina è la presenza, nelle cellule tumorali, dei recettori ormonali per gli estrogeni (HER). E stato infatti ampiamente dimostrato che, più è elevato il contenuto di recettori nel tumore, maggiori sono le probabilità di un effetto terapeutico della terapia ormonale. Terapia individualizzata Come è stato sottolineato da Kathy Pritchard, oncologa del Toronto Sunnybrook regional cancer centre, Canada, al workshop di Madrid, «la scelta della terapia deve ormai essere sempre più individualizzata, tenendo presente oltre all iperespressione dei recettori per gli estrogeni, l età (pre o postmenopausa), nonché la preferenza della paziente verso una determinata terapia. Se di fatti si tratta di una donna giovane, che desidera ancora avere figli la somministrazione della chemioterapia standard può far cessare definitivamente il ciclo mestruale in misura maggiore rispetto alla terapia ormonale». «Due studi di confronto tra la goserelina, l analogo Lh-Rh più studiato INCIDENZA E CAUSE DEL TUMORE DEL SENO L incidenza del carcinoma della mammella in Italia è di circa 28 mila nuovi casi l anno, simile ai dati europei. Il carcinoma compare, in genere, dopo i 45 anni, con due picchi a 55 e 60 anni. Esiste anche un picco intorno ai 35 anni. Nelle donne oltre i 60 anni l incidenza del carcinoma della mammella è circa 10 volte superiore rispetto a quelle più giovani. Le cause all'origine del carcinoma mammario sono ancora poco conosciute. Il cancro del seno si sviluppa molto lentamente e si valuta che occorrano in media circa 10 anni tra la comparsa delle prime cellule cancerose e lo sviluppo di un tumore palpabile. Il tumore non è ereditario, ma esiste comunque una predisposizione genetica. Il rischio di sviluppare il tumore è due volte maggiore se ci sono altri casi familiari, specie se si tratta di parenti di primo grado. In questo caso la mammografia è consigliata fin dall'età di 30 anni. 28

2 LE COMPLICAZIONI DEL CARCINOMA MAMMARIO IN FASE AVANZATA Infiltrazione tumorale dei linfonodi Metastasi ossee Metastasi cerebrali Metastasi epatiche Metastasi polmonari tra quelli della sua classe nel tumore del seno ormonosensibile in premenopausa e la chemioterapia standard (CMF-ciclofosfamide, metotrexate, fluorouracile)», ha sottolineato Walter Jonat, Università di Kiel, Germania, «dimostrano come nel 90 per cento delle pazienti ritorni il ciclo entro un anno dalla sospensione della terapia (trial Zebra) e nell 80 per cento a due anni dall inizio dello studio (trial Abcsg 5), mentre lo perda il 70 per cento di quelle sottoposte a CMF. In aggiunta è noto che le pazienti sottoposte a chemioterapia che poi perdono la fertilità presentano meno rischio di recidiva». Proprio la perdita della fertilità, assieme alla nausea e alla perdita di capelli sono i principali motivi segnalati in una ricerca condotta di recente dal Cancer Research UK che hanno portato a preferire la goserelina alla chemioterapia. Dalla ricerca, condotta su un campione di donne tra i 25 e i 49 anni è emersa proprio l importanza della tollerabilità della terapia, soprattutto nelle donne più giovani. «Prendiamo il caso di una donna di 33 anni, Her+, con tumore al seno che non ha interessato i linfonodi», esemplifica Jonat. «Dopo l intervento le opzioni possono essere le seguenti: l endocrinoterapia, l ablazione ovarica (radioterapia od ovariectomia), la chemioterapia. Negli studi di confronto citati sopra la goserelina si è dimostrata efficace quanto la chemioterapia standard nel prevenire una recidiva del tumore nelle donne con carcinoma iniziale. Lo studio Zebra, con un follow-up di ormai 7,3 anni ne dimostra infatti LE NOVITÀ IN FATTO DI TERAPIA l efficacia nel lungo termine. Lo stesso dicasi dello studio Abcsg 5 che ha confrontato la goserelina+ tamoxifen con CMF, dove, in un follow-up di sei anni l efficacia dell associazione delle due terapie ormonali è risutata addirittura significativamente più efficace della chemio in termini di sopravvienza libera da malattia. La conclusione è che la goserelina, da sola o in combinazione con il tamoxifen è considerata nelle linee guida internazionali come un opzione valida nelle donne in premenopausa con tumore ormono sensibile, che rappresentano circa il 60 per cento dei casi (ST. Gallen Guidelines, 2003)». A questo proposito va ricordato che la chemioterapia non determina effetti significativamente diversi a seconda dello stato dei recettori per gli estrogeni, mentre la terapia ormonale sì. Nelle pazienti in premenopausa con recettori per gli estrogeni negativi, il tamoxifen, per esempio, non dimostra un efficacia significativa. In postmenopausa, invece, la terapia ormonale determina una riduzione del rischio di recidiva e di morte anche nelle pazienti con recettori negativi, anche se di entità un po inferiore a quanto si ottiene in quelle con recettori positivi. Passiamo a un altro caso, quello di una donna di 37 anni, Her+, con un tumore infiltrato anche ai linfonodi che ha subito una mastectomia più la chemioterapia. «Anche in questo caso è importante considerare l aggiunta di goserelina in quanto sappiamo che nelle donne più giovani trattate solo con CMF vi è un rischio di recidiva più elevato delle pazienti più anziane», prosegue Jonat. L aggiunta dell analogo Lh- La goserelina, da sola o in combinazione con il tamoxifen è considerata nelle linee guida internazionali come un opzione valida nelle donne in premenopausa con tumore ormono sensibile, che rappresentano circa il 60 per cento dei casi (ST. Gallen Guidelines, 2003). Nel tumore in fase iniziale, somministrata dopo l intervento chirurgico di rimozione del tumore, è efficace quanto la chemioterapia standard nel prevenire le recidive. L anastrozolo ha ricevuto l indicazione anche per il tumore del seno in fase iniziale (prima solo per il ca avanzato) nelle donne in post menopusa: secondo i dati del follow-up a 47 mesi dello studio Atac, questo inibitore dell aromatasi ha dimostrato una maggiore efficacia e riduzione di alcuni effetti collaterali rispetto al tamoxifen. Nelle donne in post-menopausa con tumore ormono sensibile in fase iniziale l approccio prevede generalmente, dopo la chirurgia che può essere seguita da chemio e/o radioterapia, la somministrazione dell endocrinoterapia per cinque anni per ridurre il rischio di recidiva. Lo switch da tamoxifen ad anastrozolo presenta dei benefici: il follow up a 30 mesi del recente studio ITA ha dimostrato che il numero di recidive e di eventi avversi significativi (cancro dell endometrio, TVP) era più basso nelle pazienti che avevano cambiato da tamoxifen ad anastrozolo dopo due-tre anni di terapia con tamoxifen Il fulvestrant, un antagonista del recettore per gli estrogeni privo di effetti agonisti è risultato efficace nelle donne in post menopausa in cui il tumore è progredito sotto terapia ormonale (per es. tamoxifen) o è recidivato durante o dopo la terapia antiestrogenica. In due studi è risultato almeno efficace, in termini di sopravvivenza, quanto l anastrozolo. E inoltre ben tollerato. Sul versante chemioterapico, la gemcitabina, in combinazione con il paclitaxel è stata registrata per il trattamento del cancro del seno metastatico. La combinazione è superiore al paclitaxel da solo, in termini di percentuale di risposta e di tempo di progressione della malattia. D I C E M B R E D O C T O R 29

3 C O M M E N T O L OBIETTIVO: RENDERE IL TUMORE CRONICO Per il suo specifico meccanismo di azione il fulvestrant può essere somministrato nelle pazienti che non hanno risposto ad altre terapie ormonali e viceversa. E ben tollerato e viene somministrato mediante iniezione intramuscolare. Professor Masetti, quali pazienti possono beneficiare della chemioterapia di combinazione e quali sono gli schemi attualmente più impiegati? La scelta tra schemi che prevedono una somministrazione in sequenza di singoli farmaci e schemi con somministrazione simultanea di più farmaci (schemi di combinazione) va differenziata tra singole pazienti in relazione alle problematiche peculiari. In linea di massima, con gli schemi di combinazione si riesce a ottenere un controllo più rapido del tumore e una più efficace palliazione dei sintomi, ma le difficoltà finora sono state legate a un possibile potenziamento degli effetti collaterali. Esistono inoltre numerosi schemi di combinazione. Lo schema di combinazione gemcitabina + taxolo si è rilevato particolarmente efficace proprio perché non determina un incremento significativo di morbilità. I risultati dei trial clinici sin qui condotti indicano una notevole efficacia della gemcitabina nel prolungare la sopravvivenza e nel migliorare la qualità della vita delle donne con tumore del seno in fase metastatica, superiore a quella degli altri schemi di combinazione sin qui utilizzati. Cosa ci dobbiamo attendere in un prossimo futuro in fatto di terapia? Con la messa a punto di farmaci sempre più efficaci e sempre più mirati sulle cellule tumorali e quindi meno tossici, sarà possibile trasformare il problema delle metastasi del tumore del seno in un problema cronico, per il quale pur non essendo ipotizzabile una guarigione diventerà possibile una convivenza con buona qualità della vita. Quale sopravvivenza media ci possiamo attendere ora, rispetto a qualche anno fa nel cancro metastatico del seno? Vi è un continuo miglioramento nella durata e nella qualità della sopravvivenza anche in fase metastatica. Non è possibile rispondere con più precisione alla domanda perché vi è una notevole variabilità da caso a caso in relazione alla sede/i e all'estensione della diffusione metastatica. Riccardo Masetti, presidente della Komen Italia e professore associato di chirurgia all università cattolica di Roma Rh alla terapia standard migliora infatti la sopravvivenza e anche l associazione con il tamoxifen, dopo la somministrazione della chemioterapia, allunga il periodo libero da malattia». Sul versante post-menopausale la novità riguarda invece l anastrozolo, un inibitore dell aromatasi, indicato nel cancro del seno in fase iniziale. Follow up dello studio Atac «L anastrozolo aveva già l indicazione per il trattamento del tumore del seno in stadio avanzato nelle donne in post-menopausa», ha spiegato Jonat, «e lo studio Atac (Arimidex, tamoxifen alone or in combination) ha consentito di dimostrare una maggiore efficacia e riduzione di alcuni effetti collaterali rispetto al tamoxifen anche nel ca del seno in fase iniziale. Atac è a oggi il primo e unico studio che abbia comparato un inibitore dell aromatasi con il tamoxifen in questa categoria di pazienti e che abbia dimostrato, dopo 20 anni, il sorpasso di un altro agente ormonale nei confronti del tamoxifen». Nel trial, il più ampio mai condotto sul tumore del seno, erano state arruolate 9366 donne in post-menopausa precedentemete operate per rimuovere il tumore e non ancora sottoposte a ormonoterapia adiuvante. La terapia ormonale con anastrozolo o tamoxifen doveva essere continuata per cinque anni o fino alla recidiva. A Madrid sono stati resi noti i dati del follow-up a 47 mesi, pubblicati sulla rivista Cancer, di novembre «Il rischio di recidiva nelle pazienti in trattamento con anastrozolo era più basso del 14 per cento rispetto al tamoxifen (raggiungeva il 18 per cento nell 84 per cento delle donne arruolate con tumore ormonosensibile)», ha sottolineato Jeffrey Tobias, University college London Hospitals. «La differenza assoluta tra le due terapie tende ad aumentare con il tempo ed è stato stimato che la somministrazione di anastrozolo, rispetto al tamoxifen, ritardi la recidiva del tumore o la morte in una paziente su cinque. La percentuale di pazienti libera dalla malattia a 4 anni era dell 86,9 per cento con anastrozolo e dell 84,5 per cento con tamoxifen (nei ca ormono-sensibili la differenza risultava maggiore: 89 per cento contro l 86,1 per cento)». A livello di sicurezza, si è avuto un minor rischio di carcinoma dell endometrio e di eventi tromboembolici. Rispetto al tamoxifen (che ha un effetto protettivo) si è invece avuto un rischio lievemente aumentato di fratture ossee con anastrozolo (non riguarda però l anca o altre fratture maggiori), differenza che tende a stabilizzarsi dopo due anni di trattamento. Ma cosa succede se la paziente dopo l intervento chirugico (con o senza la somministrazione di chemio/radioterapia) viene sottoposta a tamoxifen e poi, a causa degli effetti collaterali, desidera cambiare farmaco? A questa domanda ha cercato di rispondere il recente studio italiano ITA (Intergruppo tamoxifen arimidex), condotto da Francesco Boccardo, Università di Genova, su 426 donne in post-menopausa con tumore ormono sensibile diffuso ai linfonodi, presentato all 8a Conferenza internazionale sul ca del seno a Nottingham a settembre. Dopo due-tre anni di terapia con tamoxifen le donne sono state candidate a ricevere anastrozolo o ancora tamoxifen per altri 2- AGENTI CHEMIOTERAPICI IMPIEGATI NEL CANCRO METASTATICO DEL SENO Antracicline: doxorubicina, epirubicina Taxani: paclitaxel, docetaxel Agenti alchilanti: ciclofosfamide Antimetaboliti: metotrexate, gemcitabina Fluoropirimidine: capecitabina, 5-FU Vinca alcaloidi: vinorelbina Platino: carboplatino, cisplatino 30

4 3 anni, in modo che la durata totale della terapia fosse di cinque anni. «Il follow up a 30 mesi», riporta al proposito Tobias, «ha dimostrato che il numero di recidive e di eventi avversi significativi (cancro dell endometrio, TVP) era più basso nelle pazienti che avevano cambiato da tamoxifen ad anastrozolo (recidive tumori totali da 30 a 13 con anastrozolo). Fino alla pubblicazione di questi dati non c erano conferme relative a un vantaggio o meno dello switch della terapia. Oggi invece possiamo affermarlo per la prima volta e anche altri trial sono in corso per avere ulteriori dati sul lungo termine». Anche nel caso del tumore localmente avanzato o metastatico ci sono diverse novità. Rimanendo nel campo delle terapie ormonali, il CPMP ha espresso parere positivo all immissione in commercio di fulvestrant, atteso per il secondo trimestre del Il fulvestrant è un antagonista del recettore per gli SCHEMI CHEMIOTERAPICI NEL CANCRO AVANZATO «Il primo schema polichemioterapico più studiato è stato il CMF (ciclofosfamide, metotrexate, fluorouracile)», ha sottolineato Roberto Labianca nel corso di un recente convegno nazionale tenutosi a Napoli sulle nuove prospettive terapeutiche nel carcinoma mammario, «con risposte obiettive pari al per cento. L introduzione successiva delle antracicline, ha indotto un ulteriore aumento delle risposte. Il confronto tra CMF e lo schema 5-FU, epirubicina, ciclofosfamide ha messo in evidenza migliori risultati di quest ultimo schema in termini di risposte obiettive e di intervallo libero dalla malattia. L introduzione dei taxani ha ulteriormente migliorato questi risultati e in alcuni studi anche la sopravvivenza generale. In una revisione recente sul ruolo della chemioterapia (Asco 2003) Hortobagy ha evidenziato come la maggiore tossicità di alcune combinazioni terapeutiche non migliori la condizione della paziente, nonostante la maggior incidenza di risposte obiettive e intevalli liberi da malattia più lunghi. Sempre all Asco 2003, nello studio di Alba è stato evidenziato come la risposta obiettiva e il tempo di progressione siano uguali con antracicline e taxani, somministrati insieme o sequenziali, ma la tossicità risulta maggiore con la combinazione. La combinazione taxano+capecitabina verso il solo taxano ha mostrato risultati statisticamente significativi in termini di risposta obiettiva, tempo di progressione e sopravvivenza, con un profilo di tossicità gestibile. «Il trattamento combinato di due o tre farmaci andrebbe quindi riservato a pazienti con malattia aggressiva (viscerale, intervalli liberi da malattia brevi, scarsa riposta alla monochemioterapia, rapido incremento volumetrico, pazienti giovani), lasciando la terapia sequenziale ai casi meno aggressivi. Nelle pazienti con trattamenti adiuvanti pregressi contenenti antracicline è indicato, alla ripresa della malattia, l uso dei taxani con trastuzumab (con iperespressione di Her2 livello 3+), o con capecitabina o gemcitabina. Combinazioni di trastuzumab con vinorelbina, carboplatino+taxano rappresentano ulteriori validi approcci terapeutici, con favorevoli aspettative per essere utilizzati già in prima linea. In monochemioterapia farmaci come le antracicline liposomiali, la gemcitabina, il mitoxantrone, le fluoropirimidine più folati, o le formulazioni orali della capecitabina e della vinorelbina rappresentano altrettanti validi approcci terapeutici, alcuni ancora in fase di definitiva validazione e sviluppo». PAS DE DEUX, PORTALE COLLEGATO A KOMEN ITALIA Si chiama Pas de Deux il portale per le pazienti malate di tumore al seno e per i medici, a cui si accede tramite il sito della Komen Italia ( presentato a Montecarlo. L istituzione è l affiliata italiana della Susan G. Komen breast foundation di Dallas, la principale istituzione privata dedicata alla cura del tumore al seno negli Stati Uniti. La scelta del nome Pas de Deux non è occasionale. Il portale vuole infatti offrire l opportunità di costruire un importante collaborazione e scambio tra medici e pazienti a livello informativo, di esperienze e di sostegno. Il portale offrirà anche informazioni sulle possibilità di cura e sui trial clinici, oltre a riportare dei link per accedere ad altri siti e a un forum di discussione che consente di interagire con altre pazienti o medici. «La collaborazione tra le pazienti e i medici», ha sottolineato Riccardo Masetti, presidente della Komen Italia e professore associato di chirurgia all università cattolica di Roma, «è un fattore essenziale per ottenere risultati terapeutici migliori. E fondamentale fornire alle pazienti terapie maneggevoli ed efficaci nonché tutte le informazioni necessarie per scegliere le mi- estrogeni, privo di effetti agonisti, che esplica un azione di down-regulation. Il farmaco è risultato efficace nelle donne in post-menopausa in cui il tumore è progredito sotto terapia ormonale (per es. tamoxifen) o si è verificata una recidiva durante o dopo la terapia antiestrogenica adiuvante. In due studi di fase III, il fulvestrant è risultato inoltre almeno efficace, in termini di sopravvivenza, quanto l anastrozolo. In questi studi, il fulvestrant somministrato tramite iniezione intramuscolare, e comparato ad anastrozolo, consente una lunga durata della risposta (16,7 mesi, anastrozolo 13,7), ed è ben tollerato. Rispetto ad anastrozolo ha una minore incidenza di disturbi muscolari (dolore articolare, artrite). E importante sottolineare che, per il suo specifico meccanismo di azione, le pazienti che non hanno risposto ad altre terapie ormonali possono rispondere a fulvestrant, e viceversa, ampliando quindi le opzioni terapeutiche disponibili. «Per esempio», prosegue la Pritchard, «nel caso di una donna Her+ con metastasi ossee alla pelvi, trattata con anastrozolo e con ulteriore diffusione delle metastasi l anno successivo, si può optare per il fulvestrant». Per quanto riguarda invece la chemioterapia, la gemcitabina in combinazione con il paclitaxel è stata registrata per il trattamento del cancro del seno metastico. La 32

5 gliori cure possibili». Gli obiettivi della Komen Italia sono quello di offrire opportunità gratuite di aggiornamento professionale e di formazione per diverse categorie di operatori sanitari relativi alla diagnosi e alla cura del tumore del seno; di diffondere l importanza della prevenzione attraverso campagne di sensibilizzazione ed eventi speciali; di raccogliere fondi per supportare altre organizzazioni attive nella lotta del tumore. Nel 2002/3 ha sottolineato Masetti con il Programma educativo sui tumori del seno, realizzato in collaborazione con l Università cattolica di Roma, si sono realizzati corsi gratuti di aggiornamento professionale (accreditati dal ministero della Salute) per duemila operatori sanitari e programmi di educazione e promozione della prevenzione per donne e studenti delle scuole superiori. In quattro anni la partecipazione complessiva al programma è stata di 9308 soggetti tra medici di base, infermieri, chirurghi, radiologi, tecnici di radiologia, donne, studenti. Tra le altre iniziative di quest anno, l emanazione di uno speciale francobollo raffigurante la Regina Elena con un sovrapprezzo (21 centesimi) destinato al potenziamento delle strutture senologiche e alla promozione della ricerca, del supporto e della formazione permanente su tutto il territorio nazionale. Grazie, infine, ai fondi raccolti tramite la maratona Race for the cure è stato possibile finanziare 18 progetti tra cui l acquisto di apparecchiature per la diagnosi e il trattamento e programmi di riabilitazione fisica e psicologica per le donne colpite dal tumore». La prossima maratona si terrà domenica 16 maggio 2004 a Roma-Terme di Caracalla. Chi desidera contattare la Komen Italia, può farlo ai seguenti indirizzi: tel: , komenitalia@komen.it. gemcitabina, un antimetabolita che interferisce con la normale sintesi degli acidi nucleici, alterando quindi la sintesi del DNA e, di conseguenza, la replicazione cellulare, si era già mostrata efficace come singolo agente, somministrato dopo le antracicline o i taxani nel cancro metastatico. Gemcitabina in combinazione In studi di fase II, la combinazione gemcitabina e cisplatino/carboplatino, vinorelbina o taxani aveva indotto una risposta di oltre il 50 per cento. Un recente studio randomizzato di fase III su 529 pazienti, presentato a Montecarlo, ha dimostrato che uno schema di combinazione gemcitabina+paclitaxel (paclitaxel 175 mg/m 2, gemcitabina 1250 mg/m 2 ) è superiore al paclitaxel da solo, in termini di percentuale di risposta e di tempo di progressione della malattia. «Il tempo di progressione della malattia, cioè il periodo di tempo dopo la somministrazione della terapia e prima che il tumore inizi a peggiorare», ha sottolineato Christoph Zielinsky, oncologia Policlinico di Vienna, «è risultato essere di 5,4 mesi con con la combinazione gemcitabina+paclitaxel e di 3,5 mesi con il paclitaxel da solo. La percentuale di risposta complessiva (la percentuale di pazienti in cui il tumore si riduce o scompare dopo la terapia) era del 39,3 per cento con la combinazione e del 25,6 per cento con il paclitaxel. Un importante risultato ottenuto con questo trial è, inoltre, che la combinazione mostra un miglioramento in termini di sollievo dal dolore e di qualità di vita, con una tossicità comparabile all impiego del paclita-

6 GLI STUDI ATTUALMENTE IN CORSO Lo studio Effect (Evaluation of fulvestrant versus exemestane clinical trial) compara l efficacia e la sicurezza di fulvestrant e di exemestane, un inibitore dell aromatasi nelle donne in post-menopausa con tumore ormono sensibile che è progredito o che è recidivato sotto terapia con inibitore dell aromatasi. L obiettivo è quello di capire quale terapia ormonale sia più efficace in questi casi. Lo studio coinvolge centri principalmente europei, nord americani e del sud America. Il gefitinib è invece il primo tra gli inibitori dei recettori dei fattori di crescita (Egfr) a somministrazione orale attualmente in fase II di studio come unica terapia per il cancro avanzato del seno. Ha dimostrato di ridurre il tumore e di prolungare la stabilizzazione della malattia. Il profilo di tossicità è risultato essere simile a quello osservato, come singolo agente, nel tumore del polmone avanzato non a piccole cellule. Sono in corso studi di fase II con schemi di due settimane ( dose-dense chemotherapy) di gemcitabina+paclitaxel come terapia adiuvante negli stadi due e tre e, anche, in combinazione con trastuzumab nei tumori Her positivi, che offrirebbero la possibilità di aumentare l efficacia, riducendo la durata della terapia. Lo studio Tango confronta l epirubicina in combinazione seguita in sequenza da paclitaxel da solo, o in combinazione con gemcitabina, nel carcinoma del seno in fase iniziale. NUOVE STRATEGIE TERAPEUTICHE BASATE SUGLI INIBITORI DEL SEGNALE DI TRASDUZIONE Inibitori del recettore della tirosina-kinasi (EGFR, c- erbb-2) Inibitori del segnale di trasduzione intracellulare (PKA, Ras, MAPK, PKC, COX-2) Blocco dei segnali antiapoptosi (bcl-2, akt) Inibitori dell angiogenesi (VEGFR) FARMACI Anticorpi monoclonali, oligonucleotidi antisenso VANTAGGI Potenziamento dell attività citotossica della chemio/ radio terapia Tossicità più bassa, selettività più elevata, adatti per trattamento cronico, somministrazione orale (per alcuni farmaci) Fonte: Fortunato Ciardiello, convegno Nuove prospettive terapeutiche nel ca mammario, Napoli xel da solo». «Questi dati», ha proseguito Andy Seidman, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, «sono molto importanti nell indirizzare, in futuro la terapia del cancro metastatico. Al momento, infatti, c è ancora un ampio dibattito relativo al fatto se i benefici che si ottengono con la terapia di combinazione, rispetto a quella sequenziale, siano effettivamente bilanciati o meno da una tossicità che deve essere accettabile. I risultati di questo trial dimostrano, pertanto, che una selezione prudente degli schemi di combinazione porta effettivamente a risultati migliori, rispetto a un agente singolo, anche in termini di qualità della vita e, soprattutto di tossicità sovrapponibile». Inoltre, per molti anni gli schemi chemioterapici sono stati della durata di tre, o anche quattro settimane. «Recentemente», ha proseguito Zielinsky, «è stato introdotto anche uno schema dose-dense, a dosi intensificate, a intervalli di due settimane, con supporto di G-CSF. La gemcitabina potrebbe offrire, in futuro, la possibilità di utilizzare schemi di due settimane, senza il bisogno di G-CSF. Sono al proposito in corso studi di fase II con schemi di due settimane di gemcitabina+paclitaxel come terapia adiuvante negli stadi due e tre e, anche, in combinazione con trastuzumab nei tumori Her positivi che offrirebbero la possibilità di aumentare l efficacia, riducendo la durata della terapia». Triplice terapia I risultati incoraggianti legati alla terapia di combinazione hanno portato anche a condurre studi di fase II sulla triplice terapia, combinando gemcitabina, epirubicina, e paclitaxel (GET). L elevata percentuale di risposta ottenuta ha spinto i ricercatori ad avviare un trial randomizzato di confronto con la combinazione standard 5-FU, epirubicina, ciclofosfamide (FEC). Si è avuta una risposta complessiva più elevata per la combinazione GET, sebbene non statisticamente significativa e con una maggiore tossicità. «Ancora una volta questi risultati sottolineano come sia importante bilanciare efficacia e tossicità», ha sottolineato Seidman, «e come sia meglio impiegare la gentamicina con uno schema doppio, invece che triplo. La possibilità di avere schemi di combinazione maneggevoli potrà portare nel futuro a trasformare il tumore del seno metastatico da malattia fatale a cronica». 34