PARASIMPATICOLITICI ANTIMUSCARINICI
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- Costantino De Marco
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1 PARASIMPATICOLITICI ANTIMUSCARINICI
2 ORIGINE E CHIMICA L ATROPINA (IOSCIAMINA) É UN PRODOTTO NATURALE ATROPA BELLADONNA DATURA STRAMONIUM LA SCOPOLAMINA HYOSCIAMUS NIGER
3 Midollo spinale parasimpatico neurone pre-gangliare simpatico somatico ganglioplegici acetilcolina acetilcolina acetilcolina recettore nicotinico neurone post-gangliare acetilcolina Midollare del surrene recettore nicotinico Muscolo scheletrico parasimpaticomimetici parasimpaticolitici acetilcolina recettori muscarinici Organi effettori noradrenalina recettori adrenergici adrenalina
4 H + N CH 3 Atropina (d-l iosciamina) HO CH 2 * H C O C O Atropa belladonna Datura stramonium H + N CH 3 Scopolamina (l-iosciamina) HO CH 2 * H C O C O O Hyoscyamus niger
5 MUSCARINICO (accoppiato a proteine G) Atropina = antagonista muscarinico dell Ach (antagonismo competititvo) RECETTORE LOCALIZZAZIONE RISPOSTA ALL Ach M 1 (attivazione PLC) cellule nervose memoria? cellule gastriche secrezione acida M 2 (apertura canale K+, inibizione adenilato ciclasi) cuore diminuzione parametri cardiaci M 3 (attivazione PLC) muscolatura liscia ghiandole aumento del tono aumento delle secrezioni
6 Effetti dell Atropina in relazione alla dose DOSE EFFETTO 0.5 mg Moderata secchezza delle fauci; inibizione della sudorazione, lieve rallentamento della frequenza cardiaca. 1 mg Pronunciata secchezza delle fauci; sete; accelerazione battito cardiaco; lieve dilatazione della pupilla. 2 mg Tachicardia; marcata secchezza delle fauci; pupilla dilatata; moderato offuscamento della visione da vicino. 5 mg Accentuazione dei sintomi precedenti; difficoltà nella parola; irrequietezza; cefalea; difficoltà nella minzione; ridotta peristalsi intestinale. 10 mg Sintomi precedenti ancor più pronunciati; vista offuscata; cute secca; irrequietezza ed eccitazione; allucinazioni e delirio; coma.
7 aumento o Decremento (%) Sensi biltà degli organi ad Atropina Secrezione Salivare (-) Velocità Minzione (-) Frequenz a cardiaca (+) 2 0 Accomodazione (-) Atropina (mg/70 kg) 2
8 tto bifasico dell Atropina sulla frequenza cardiaca 80 Frequenza Dose di Atropina (µg/kg)
9 Perchè la dose-risposta all atropina è bifasica? 1. CNS- Basse dosi di atropina possono agire preferenzialmente sul SNC ed aumentare il tono parasimpatico 2. Effetto presinaptico di una bassa dose di Atropina Le basse dosi di Atropina possono agire preferenzialmente sui recettori muscarinici presinaptici sulle teminazione causando un aumento del rilascio di acetilcolina sul cuore.
10 ecettori presinaptici inibiscono il rilascio di Ach dalle terminazioni parasimpatiche post gangliari ACh ACh X X ACh ACh machr ACh machr ACh
11 recettori muscarinici presinaptici inibiscono il rilascio di Ach ACh ACh X X ACh machr machr ACh Perciò: menoach rilasciata, Frequenza non viene ridotta molto
12 Atropine iminuito rilascio di Ach e bradicardia quando i recettori presinaptici sono bloccati da basse dosi di Atropina ACh ACh ACh ACh ACh machr ACh machr
13 tto bifasico dell Atropina sulla frequenza cardiaca 80 Frequenza Dose di Atropina (µg/kg)
14 Perché l atropina a basse dosi può provocare bradicardia? 1 5 neurone pre-gangliare 2 atropina acetilcolina N. vago recettore pre-sinaptico 10 8 neurone post-gangliare 9 M acetilcolina M 2 Perché blocca i recettori pre-sinaptici sulle fibre vagali post-gangliari
15 L atropina provoca midriasi e cicloplegia
16 Controllo Simpatico della pupilla (A) e sito d azione dei midriatici (B) e miotici (C)
17 omatropina Tropicamide
18 IMPIEGHI TERAPEUTICI DELL ATROPINA bradicardia del nodo del seno esame fondo oculare intossicazioni da organofosforici
19 IMPIEGHI TERAPEUTICI DEGLI ATROPINICI spasmolitici anti-asmatici Derivati ammonici quaternari scopolamina butill bromuro (Buscopan) omatotropina metil bromuro propantelina bromuro ipratropio bromuro tiotropio bromuro Derivati amminici terziari midriatici spasmolitici anti-parkinson ciclopentolato tropicamide diciclomina cloridrato oxifenciclimina cloridrato benzatropina mesilato triesifenidile cloridrato antiulcera pirenzepina [anti-m 1 ]
20 Anticolinergici Nell asma Ipratropio Tiotropio Gli agonisti β 2 -adrenergic agiscono maggiormente sulla muscolatura liscia bronchiolare. A I farmaci atropinici causano broncodilatiazione bloccando il tono colinergico, Costrittire ed agiscono sulle vie grandi vieaeree.
21 Buscopan compresse rivestite Composizione N- butilbromuro di joiscina 10 mg Che cosa è BUSCOPAN è un antispastico, anticolinergico, appartenente alla classe degli alcaloidi della belladonna semisintetici, composti ammonici quaternari. Perché si usa BUSCOPAN si usa nel trattamento sintomatico delle manifestazioni spastico dolorose del tratto gastroenterico e genito-urinario. Quando non deve essere usato ipersensibilità nota verso i componenti o altre sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico. glaucoma. ipertrofia prostatica o altre cause di ritenzione urinaria. stenosi pilorica ed altre condizioni stenosanti il canale gastroenterico. ileo paralitico, colite ulcerosa, megacolon. esofagite da reflusso. atonia intestinale dell anziano. miastenia gravis. bambini di età inferiore ai 6 anni.
22 Buscopan compresse rivestite Precauzioni prima dell uso Gli anticolinergici devono essere usati con prudenza negli anziani, nei pazienti con turbe del sistema nervoso autonomo, nelle tachiaritmie cardiache.., nei portatori di affezioni epatiche e renali. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari: gli anticolinergici possono indurre disturbi dell accomodazione visiva e sonnolenza.. Quali medicinali o alimenti possono modificare l effetto del medicinale L effetto anticolinergico di antidepressivi triciclici, fenotiazine, butirrofenoni, antistaminici.. può essere accentuato da BUSCOPAN. Il trattamento concomitante con antagonisti della dopamina, come la metoclopramide (Plasil ) può determinare una riduzione dell effetto di entrambi I farmaci sul tratto gastro-intestinale. La tachicardia indotta da farmaci -adrenergici può essere accentuata da BUSCOPAN. Poiché gli antiacidi possono ridurre l assorbimento intestinale degli anticolinergici, questi farmaci non debbono essere somministrati.
23 Buscopan compresse rivestite Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di medicinale Sintomi non sono mai stati osservati nell uomo sintomi di intossicazione al sovradosaggio.. All occorrenza si consiglia di praticare lavanda gastrica. I sintomi da sovradosaggio di BUSCOPAN rispondono al trattamneto con parasimpaticomimetici. Nei pazienti affetti da glaucoma, somministrare pilocarpina. Se necessario somministrare neostigmina, mg per via endovena o intramuscolo.
24 ANTIMUSCARINICI Chinetosi (scopolamina) Disturbi oculari (ciclopentolato) Apprato respiratorio (ipratropio) Ossibutinina (spasmi vescicali) Imipramina e propiverina (incontinenza)
25 GANGLIOPLEGICI
26 Midollo spinale parasimpatico simpatico somatico neurone pre-gangliare ganglioplegici acetilcolina acetilcolina acetilcolina recettore nicotinico neurone post-gangliare acetilcolina Midollare del surrene recettore nicotinico Muscolo scheletrico parasimpaticomimetici parasimpaticolitici acetilcolina recettori muscarinici noradrenalina recettori adrenergici adrenalina
27 IL RECETTORE NICOTINICO Glicoproteina di membrana formata da 5 subunità: 2 Soltanto le subunità legano l ACh Perché il canale si apra è necessario che due molecole di ACh si leghino contemporaneamente alle subunità Il recettore cambia conformazione determinando l apertura di un poro che permette il passaggio di Na + e K + seguendo ciascuno il proprio gradiente elettrochimico
28 I RECETTORI NICOTINICI DELLA GIUNZIONE NEUROMUSCOLARE RECETTORE EXTRAGIUNZIONALE RECETTORE POSTSINAPTICO L ingresso di Na + provoca depolarizzazione della cellula muscolare con conseguente attivazione dei canali del Na + voltaggio dipendenti, situati nelle immediate vicinanze della placca motrice. Strutturalmente uguale al giunzionale tranne ghe per la subunità che è sostituita da una subunità definita anche fetale. La sua funzione ancora non è perfettamente nota ma si presuppone che giochino un ruolo predominante nell insorgenza delle clonie e della rigidità da denervazione Una volta che si è generato un PdA nella cellula muscolare si attivano anche i canali del Ca ++ voltaggio dipendenti con mobilizzazione del calcio stesso e attivazione dei meccansmi che determinano la contrazione. RECETTORE PRESINAPTICO Ha la funzione di aumentare ulteriormente il rilascio di ACh con un sistema a feedback +.
29 LA TRASMISSIONE NEUROMUSCOLARE La motilità volontaria e involontaria e il trofismo muscolare si attuano attraverso un organizzazione nervosa complessa costituita da: VIE DISCENDENTI a partenza dalla CORTECCIA(PIRAMIDALE) e dai NUCLEI DELLA BASE(EXTRAPIRAMIDALE) con il controllo del livello CEREBELLARE UNITA MOTORIA 1. Corpo cellulare del MOTONEURONE 2. L ASSONE dello stesso 3. La PLACCA NEUROMUSCOLARE
30 LA PLACCA NEUROMUSCOLARE La parte terminale dell assone (SINAPSI) è deputata alla produzione ed al rilascio di ACETILCOLINA. La SINAPSI è separata dalla FIBRA MUSCOLARE da un VALLO SINAPTICO di ampiezza di 50 nm. La PLACCA MUSCOLARE è una porzione della fibra muscolare in cui viene propagato l impulso elettrico per la contrazione, in cui sono presenti i RECET. NICOTINICI ACETILCOLINERGICI
31 EVENTI SINAPTICI POTENZIALE DI RIPOSO= -90 mv POTENZIALE D AZIONE= apertura canali Na + e depolarizzazione della membrana con Ca ++ intracitoplasmatico e liberazione dell ACETILCOLINA contenuta nelle vescicole per fusione della loro membrana con quella cellulare e quindi rilascio nel vallo sinaptico di Ach.
32 EVENTI SINAPTICI ACETILCOLINA Sintetizzata dalla COLINA+ CoA Contenuta in vescicole( molecole di Ach ogni vescicola) Viene liberata in QUANTA Ogni PdA si liberano quanta di Ach che rappresenta il % delle vescicole presenti all interno della terminazione dell assone. Questo meccanismo è di sicurezza per assicurare la liberazione di Ach nella contrazione sostenuta.
33 EVENTI VALLO SINAPTICO All interno del vallo sinaptico si trova una membrana basale sulla quale si trova adeso l enzima ACETICOLINESTAERASI Tale enzima è prodotto dai miotubuli delle cellule nevose Idrolizza rapidamente la molecola di acetilcolina I prodotti di degradazione vengono riassorbiti dalle terminazioni nervose e riutilizzate per la risintesi dell ACh
34 EVENTI MUSCOLARI Il legame dell ACh con il recettore nicotinico post-sinaptico determina l insorgenza di depolarizzazione della placca motrice con conseguente e progressiva depolarizzazione della fibra muscolare striata anche per attivazione dei canali Na + voltaggio dipendente localizzati al di fuori della placca motrice; questo determina mobilizzazione del Ca ++ dai tubuli T e dal reticolo sarcoplasmatico e conseguente contrazione per legame del Ca ++ con le proteine contrattili muscolari (actina, miosina.)
35 CLASSIFICAZIONE Si dividono in AGONISTI = DEPOLARIZZANTI ANTAGONISTI = NON DEPOLARIZZANTI
36 DEPOLARIZZANTI 2 molecole di ACh legate con legame estereo Depolarizza la placca motrice per legame AGONISTA con i recettori nicotinici.(simula il neurotrasmettitore endogeno) Non idrolizzabile dalle aceticolinesterasi del vallo sinaptico Scissa dalle colinesterasi plasmatiche Rapido onset Breve durata EFFETTI COLLATERALI: mialgie, stimolazione vagale, K +, PIC, pressione intragastrica
37 NON DEPOLARIZZANTI Sono ANTAGONISTI del recettore nicotinico: bloccano il recettore impedendo al neurotrasmettitore endogeno di legarsi Sono PACHICURARI (molecole molto grandi) Sono antagonizzabili con inibitori dell acetilcolinesterasi Le varie molecole si differenziano tra loro essenzialmente per caratteristiche farmacocinetiche METABOLISMO AMINISTEROIDEI BENZILISOCHINOLINICI Metabolismo epatico e renale Alcune molecole generano metaboliti attivi. Metabolizzati a livello plasmatico secondo HOFFMANN Via metabolica non enzimatica dipendente dalla t e dal PH
38 CH 3 C H 3 O H 2 O C C H 2 CH 3 + N CH 3 CH 3 Tetraetilammonio CH 2 H 3 C CH 2 + N CH 2 CH 3 Acetilcolina CH 2 CH 3 CH 3 CH 3 Esametonio H 3 C + + N CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 N CH 3 CH 3 CH 3 O Trimetafano CH 2 N N S + CH 2 Agenti antagonisti competitivi non depolarizzanti
39 Tetraetilammonio Trimetafano Ach Ach Esametonio?
40 Organi e tessuti OCCHIO Effetti farmacologici cicloplegia lieve midriasi VASI CUORE ipotensione (ortostatica) lieve tachicardia TRATTO GASTRO- INTESTINALE lieve riduzione secrezioni inibizione motilità Usi terapeutici iperriflessia vegetativa (lesioni del midollo spinale) riduzione intraoperatoria della pressione arteriosa
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