Metabolismo glucidico

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1 Metabolismo glucidico

2 Glicogeno glicogenolisi Riboso-5P (NADPH) Colesterolo glicogenosintesi shunt pentoso fosfati Glucoso Glucoso-6P glicolisi Piruvato gluconeogenesi CO 2 -ossidazione Trigliceridi Acidi grassi sintesi acidi grassi Corpi chetonici Ciclo di Krebs Acetil-CoA Proteine Amminocidi fosforilazione ossidativa O 2 NADH, FADH 2 H 2 O ATP CO 2 NH 3 ciclo dell urea Urea

3 Metabolismo glucidico (1) 1. Durante un pasto introduciamo zuccheri sotto forma di Polisaccaridi (amido) Disaccaridi (saccaroso, lattoso) Monosaccaridi (fruttoso) 2. Poli- e di-saccaridi vengono scissi nell apparato digerente a monosaccaridi e quindi vengono assimilati 3. Fruttoso e galattoso vengono o convertiti in glucoso o entrano come tali nel metabolismo 4. Il glucoso viene quindi utilizzato Per fornire energia Se è in eccesso rispetto alle necessità del momento viene utilizzato per formare delle sorte energetiche per i periodi di digiuno Formazione di glicogeno (polimero di glucosio) Conversione del glucoso in acidi grassi (trigliceridi)

4 Metabolismo glucidico (2) Nei periodi di digiuno breve (es. tra i pasti) l organismo ricava il glucoso: principalmente dalla degradazione del glicogeno epatico dalla gluconeogenesi (sintesi de novo di glucoso) epatica (meno importante) Nel digiuno prolungato il glucoso viene fornito all organismo principalemente dalla gluconeogenesi epatica Dopo un pasto ricco in glucidi, il glucoso in eccesso viene utilizzato per la sintesi del glicogeno Una parte del glucoso in eccesso verrà trasformato in acidi grassi e quindi in trigliceridi da depositare nel tessuto adiposo.

5 Glicolisi (citosol) Via metabolica di degradazione del glucoso presente in tutte le cellule E costitutita da 10 reazioni Per ogni molecola di glucoso convertita a 2 molecole di piruvato si formano 2 molecole di ATP e 2 di NADH ATP 2 ADP + Pi 2 NAD+ Glucoso (6 atomi di C) Glucoso-6P ADP 2 ATP 2 NADH ATP AMP Insulina Glucagone NAD+ NADH 2 Piruvato (3 atomi di C) Lattato AcetilCoA (2 atomi di C) CO 2

6 Il glucoso entra dentro le cellule attraverso proteine trasportatrici specifiche a seconda del tessuto. Per esempio: GLUT2 (fegato) non dipende dall ormone insulina GLUT4 (muscolo) è attivato dall insulina Al glucoso intracellulare viene trasferito dall ATP una molecola di fosfato sul carbonio 6 si forma glucoso-6p (G6P). L enzima che catalizza la reazione si chiama esocinasi (glucocinasi nel fegato). Il G6P (6 atomi di C) può entrare nella glicolisi (via che avviene nel citosol) ed essere trasformato in 2 molecole di piruvato (3 atomi di C). Si formano anche 2 molecole di ATP e 2 molecole di NADH. Il piruvato (3 C) può entrare nel mitocondrio ed essere decarbossilato ad acetil-coa (2 atomi di C) + CO 2. Acetil-CoA = acido acetico + CoA (coenzima che serve per attivare l acido acetico e gli acidi grassi)

7 In condizioni di anaerobiche (carenza di O 2 ) il piruvato non può essere trasformato in acetil-coa, ma viene convertito in lattato. Es. nel muscolo in attività molto intensa In condizioni anaerobiche la glicolisi è l unica via metabolica che porta alla formazione di ATP. Il lattato prodotto, ad esempio nel muscolo, passa nel sangue e viene trasportato al fegato dove viene riconvertito in piruvato e quindi di nuovo in glucoso mediante una via detta gluconeogenesi (Questo ciclo è chiamato Ciclo di Cori). Controllo della glicolisi: Glicolisi è inibita a feed-back da ATP e stimolata da AMP Glicolisi epatica è stimolata dall ormone insulina (segnale di iperglicemia) ed è inibita dall ormone glucagone (segnale di ipoglicemia)

8 Ciclo di Cori Muscolo Sangue Fegato glucoso glucoso glucoso G6P piruvato Glicolisi G6P Gluconeogenesi piruvato lattato lattato lattato

9 Gluconeogenesi (mitocondrio citosol) Via metabolica di sintesi del glucoso Utilizza in parte le reazioni inverse della glicolisi E una via esclusivamente epatica che serve per la produzione endogena di glucoso a partire da precursori non glucidici in condizioni di digiuno Glicerolo NAD+ Lattato 6 ATP 2 NADH NADH Glucoso (6 atomi di C) Glucoso-6P Pi L enzima che converte G6P a glucoso è presente solo nel fegato 6 ADP + Pi 2 NAD+ 2 Piruvato (3 atomi di C) Amminoacidi ATP AMP Insulina Glucagone

10 Precursori per la gluconeogenesi sono: amminoacidi (provenienti dalla degradazione delle proteine) sono i precursori più importanti in condizioni di digiuno lattato (attraverso il ciclo di Cori) glicerolo (proveniente dalla degradazione dei trigliceridi in condizioni di digiuno) Controllo della gluconeogenesi: Gluconeogenesi è inibita a feed-back da AMP e stimolata da ATP Gluconeogenesi è inibita dall ormone insulina (segnale di iperglicemia) ed è stimolata dall ormone glucagone (segnale di ipoglicemia)

12 Metabolismo del glicogeno (citosol) Polimero di glucosio ramificato I residui di glucoso sono legati mediante legami 1,4 (catena lineare) e 1,6 punti di ramificazione E la forma di riserva di glucosio per l organismo E contenuto principalmente in: Fegato = riserva di glucosio per tutto l organismo in condizioni di digiuno (per mantenere costanti i livelli della glicemia). Muscoli = riserva di glucosio per l attività muscolare Soltanto il fegato possiede l enzima che trasforma glucosio-6p in glucosio libero, permettendone quindi l uscita dalle cellule nel sangue Le riserve di glicogeno epatico si esauriscono in meno di 24 ore durante il digiuno degradazione del glicogeno e gluconeogenesi cooperano per il mantenimento di livelli costanti di glicemia

13 C6 C4 C1

14 Glicogenolisi Ipoglicemia (digiuno) Attività muscolare Glicogenosintesi Iperglicemia (dopo un pasto) Insulina Glucagone Insulina Glucagone

15 Il glicogeno viene sintetizzato a partire da G6P quando la glicolisi è inibita. G6P viene convertito in G1P. G1P reagisce con UTP (uridina trifosfato) e si forma UDP-glucoso + PPi (pirofosfato) Il glucoso viene quindi trasferito al glicogeno dall enzima glicogeno sintasi (che forma i legami α-1,4) UDP-glucoso + glicogeno (n) glicogeno (n+1) + UDP La catena di glicogeno viene allungata dall estremità non riducente Quando la catena di glicogeno con legami α-1,4 è abbastanza lunga, interviene l enzima ramificante che forma legami α-1,6.

16 Il glicogeno viene degradato utilizzando Pi (fosfato inorganico) dalla glicogeno fosforilasi (scissione dei legami α-1,4) glicogeno (n) + Pi glicogeno (n-1) + G1P Quando si raggiunge una ramificazione (legami α-1,6) interviene l enzima deramificante G1P viene convertito in G6P Nel fegato G6P viene trasformato in glucoso libero + Pi e il glucoso viene quindi immesso nel sangue per aumentare la glicemia Nel muscolo G6P entra in glicolisi per fornire energia al muscolo

17 Controllo del metabolismo del glicogeno: La glicogenolisi (degradazione del glicogeno) è inibita dall insulina (segnale di elevate quantità di glucoso nel sangue). La glicogenolisi è stimolata da glucagone (segnale di ipoglicemia) a livello del fegato e da adrenalina (segnale di stress ) a livello di fegato e muscolo. Nel muscolo è anche stimolata dall aumento della concentrazione citosolica di Ca 2+ (contrazione muscolare). La glicogenosintesi (produzione di glicogeno) è stimolata dall ormone insulina (per permettere di convertire il glucoso introdotto in eccesso con la dieta in riserve glucidiche). E inibita dagli ormoni glucagone e adrenalina (segnale di necessità di glucoso da parte dell organismo).

19 Controllo della glicemia (1): Dopo un pasto = iperglicemia Viene prodotta insulina: che stimola Glicolisi epatica (per fare acidi grassi) Glicogenosintesi epatica e muscolare (per aumentare le riserve glucidiche) che inibisce Gluconeogenesi (epatica) Glicogenolisi

20 Controllo della glicemia (2): Durante il digiuno = ipoglicemia Viene prodotto glucagone: che stimola Gluconeogenesi epatica Glicogenolisi epatica (non quella muscolare) viene prodotto glucosio libero che viene liberato nel sangue per aumentare la glicemia che inibisce Glicolisi epatica Glicogenosintesi

22 Shunt (o ciclo) dei pentoso fosfati (citosol) Serve per la conversione di zuccheri a 6 atomi di C a zuccheri a 5 atomi di C (= riboso-5p serve per la sintesi degli acidi nucleici) Permette anche di convertire zuccheri a 5 atomi di C in zuccheri a 6 atomi di C Fornisce un coenzima ridotto, il NADPH che è essenziale per: Biosintesi riduttive (es. sintesi di acidi grassi) Mantenere in stato ridotto il glutatione (GSH) permette la rimozione dei radicali dell O 2 (H 2 O 2 ) e protegge la cellula dai danni ossidativi. G6PD NADPH, CO 2 Fase ossidativa NADPH Glucoso-6P Riboso-5P Fase non ossidativa Il primo enzima della fase ossidativa è la glucoso-6p deidrogenasi (G6PD), la cui carenza genetica provoca il favismo

23 Il NADPH prodotto dal ciclo dei pentoso fosfati serve: Nelle biosintesi riduttive sintesi degli acidi grassi, sintesi del colesterolo, ecc. Per eliminare i radicali dell O 2 Attenzione! Il NADPH non serve per sintetizzare ATP. 2 Fe 2+ O H + 2 Fe 3+ H 2 O 2 2 GSH NADP + 2 H 2 O GS-SG NADPH + H +

24 Metabolismo intermedio

25 Glicogeno glicogenolisi Riboso-5P (NADPH) Colesterolo glicogenosintesi shunt pentoso fosfati Glucoso Glucoso-6P Glicolisi Piruvato gluconeogenesi CO 2 -ossidazione Trigliceridi Acidi grassi sintesi acidi grassi Corpi chetonici Ciclo di Krebs Acetil-CoA Proteine Amminocidi fosforilazione ossidativa O 2 NADH, FADH 2 H 2 O ATP CO 2 NH 3 ciclo dell urea Urea

26 Ciclo di Krebs o dell acido citrico (matrice mitocondriale) Acidi grassi Ossalacetato (4C) Piruvato + NAD + + CoA (da glicolisi, 3C) AcetilCoA + NADH + CO 2 (2C) Citrato (6C) NADH ATP 2 CO 2 3 NADH, 1 FADH 2 1 GTP (= ATP)

27 Ciclo di Krebs (matrice mitocondriale) Serve per convertire acetilcoa (prodotto principalmente da piruvato e dalla degradazione degli acidi grassi) in 2 CO 2 Durante la via si hanno reazioni di ossidazione si formano coenzimi ridotti, 3 NADH e 1 FADH 2 NADH e FADH 2 cederanno gli elettroni alla catena respiratoria Si forma anche una molecola di GTP, che equivale ad 1 ATP Il ciclo di Krebs ha anche funzioni definite anaplerotiche, cioè dai suoi intermedi partono altre vie metaboliche di sintesi Composti intermedi del ciclo di Krebs rappresentano il punto di ingresso dello scheletro carbonioso degli amminoacidi indirizzati verso la gluconeogenesi. L attività del ciclo di Krebs è inibita a feed-back da alte concentrazioni di ATP e NADH

28 Catena respiratoria Spazio intermembrana Membrana mitocondriale esterna Si genera un gradiente protonico H + H + e- e- e- H + H + I Coenz.Q III IV 2 e- 4 e- II NADH NAD + 2 e- FADH 2 Matrice mitocondriale FAD O 2 2 H 2 O ADP + Pi H + ATP I complessi proteici contengono proteine che sono in grado di trsportare elettroni. Es complesso I contiene proteine dette Fe-zolfo, il complesso III e IV contengono citocromi, proteine coniugate con gruppi EME (con al centro un atomo di Fe) simili a quelli dell emoglobina. In tutti questi casi l atomo di ferro passa da Fe 3+ a Fe 2+ e viceversa.

29 Catena respiratoria Fosforilazione ossidativa (creste mitocondriali, membrana mitocondriale interna) Le reazioni di ossidazione del catabolismo (glicolisi, decarbossilazione del piruvato, ciclo di Krebs, degradazione degli acidi grassi) portano alla formazione di NADH e FADH 2 (coenzimi ridotti) NADH e FADH 2 cedono gli elettroni alla catena respiratoria, costitutita da 4 complessi proteici, che a sua volta trasporta gli elettroni all O 2 O 2 prende 4 elettroni e si trasforma in 2 molecole di H 2 O Durante il passaggio degli elettroni da NADH/FADH 2 a O 2 si libera moltissima energia che viene conservata sotto forma di gradiente protonico nello spazio intermembrana (vengono pompati protoni quando gli e- passano attraverso i complessi proteici). I protoni (H + ) rientrano nella matrice attraverso l ATP-sintasi il passaggio dei protoni fornisce l energia per la sintesi di ATP

30 Metabolismo lipidico

32 glicerolo glicerolo Degradazione dei trigliceridi Gli acidi grassi si formano dalla degradazione dei trigliceridi (trigliceride = glicerolo + 3 acidi grassi) Acido grasso Acido grasso Lipasi + 3 Acidi grassi Acido grasso I trigliceridi derivano dalla dieta (oli, grassi) o si trovano nel nostro tessuto adiposo come riserva energetica (riserva più importante dal punto di vista quantitativo) I trigliceridi del tessuto adiposo vengono scissi in glicerolo più acidi grassi da enzimi denominati lipasi (che sono sotto controllo ormonale)

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34 Trigliceridi Tessuto adiposo Insulina Glucagone Lipoproteine Sangue Acidi grassi Sangue Trigliceridi Dieta Acidi grassi Tessuti periferici Es. muscolo Acidi grassi Fegato AcetilCoA AcetilCoA ATP Ciclo di Krebs Sintesi dei corpi chetonici

35 Gli acidi grassi vengono attivati nel citosol con l aggiunta di coenzima A Acido grasso + CoA + ATP AcilCoA + AMP + PPi L acilcoa viene quindi importato nel mitocondrio attraverso la CARNITINA AcilCoA + Carnitina AcilCarnitina + CoA AcilCarnitina viene importata nel mitocondrio attraverso un trasportatore (antiporto con carnitina libera) Nel mitocondrio AcilCarnitina viene riconvertita in AcilCoA AcilCarnitina + CoA AcilCoA + Carnitna

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37 Degradazione degli acidi grassi - -ossidazione (matrice mitocondriale) Agli acidi grassi (che in genere contengono un numero pari di atomi di C, es. 16, 18, 20) vengono staccati 2 atomi di C per volta sotto forma di acetilcoa AcilCoA (16 C) AcilCoA (14 C) + AcetilCoA AcilCoA (14 C) AcilCoA (12 C) + AcetilCoA Durante ogni ciclo di -ossidazione vengono prodotti 1 NADH e 1 FADH 2 Es. Un acido grasso a 16 C produrrà in 7 cicli di -ossidazione 8 AcetilCoA (2 C), 7 NADH e 7 FADH 2 NADH e FADH 2 cederanno gli elettroni alla catena respiratoria per produrre ATP La -ossidazione è stimolata da glucagone e inibita da insulina

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39 Sintesi dei corpi chetonici (matrice mitocondriale, solo nel fegato) Acidi grassi AcetilCoA (Fegato) Corpi chetonici AcetilCoA (Tessuti periferici) Corpi chetonici Corpi chetonici (Sangue) I corpi chetonici acetoacetato e β-idrossibutirrato sono a 4 atomi di carbonio Quando sono prodotti in eccesso si forma un composto a 3 C con perdita di CO 2 acetone (3 C)

40 I corpi chetonici (acetoacetato e -idrossibutirrato, 4C) si formano esclusivamente nel fegato a partire dall acetilcoa Sono importanti fonti energetiche per molti tessuti (es. cellule miocardiche) in condizioni normali La produzione di corpi chetonici aumenta molto in condizioni di digiuno (possono essere utilizzati come fonte energetica al posto del glucoso, es. nel cervello) permettono di diminuire la gluconeogenesi, che utilizza come precursori gli amminoacidi (si risparmia sulla degradazione proteica La concentrazione ematica (e urinaria) aumenta molto in condizioni di diabete scompensato chimicamente sono acidi possono portare ad acidosi molto grave (chetosi)

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42 Sintesi degli acidi grassi (citosol) La sintesi degli acidi grassi avviene prevalentemente nel fegato Il precursore è l acetilcoa (derivato da glucoso o amminoacidi, non da acidi grassi, in eccesso rispetto alle necessità dell organismo) Serve NADPH (prodotto dallo shunt dei pentoso fosfati) = biosintesi riduttiva Gli acidi grassi prodotti dal fegato vengono convertiti in trigliceridi e quindi portati al tessuto adiposo mediante le lipoproteine Glucoso Amminoacidi AcetilCoA Insulina Glucagone NADPH Acidi grassi Glicerolo Trigliceridi Tessuto adiposo

43 L organismo sintetizza acidi grassi quando sono disponibili grandi quantità di precursori energetici (glucoso o amminoacidi) viene prodotta insulina Esempio: in condizioni di iperglicemia, l insulina stimola la glicolisi epatica si formano grandi quantità di acetil-coa, che quindi potrà essere utilizzato per la sintesi epatica degli acidi grassi. Gli acidi grassi verranno quindi immagazzinati nel tessuto adiposo sotto forma di trigliceridi.

45 Formula generale di un amminoacido Gruppo carbossilico Gruppo amminico Radicale variabile che caratterizza i singoli amminoacidi

46 Metabolismo degli amminoacidi Gli amminoacidi che introduciamo con la dieta sotto forma di proteine vengono principalmente utilizzati per la sintesi delle nostre proteine Noi possiamo sintetizzare soltanto 10 dei 20 amminoacidi che compongono le nostre proteine gli amminoacidi essenziali devono essere introdotti con la dieta Se introduciamo amminoacidi in eccesso rispetto alle quantità necessarie per la sintesi proteica, questi vengono degradati per fornire energia o per sintetizzare acidi grassi In condizioni di ipoglicemia (es. digiuno) le nostre proteine vengono degradate per fornire amminoacidi come precursori per la gluconeogenesi Quando lo scheletro carbonioso degli amminoacidi viene utilizzato per la gluconeogenesi o per fornire energia e/o acidi grassi, il gruppo amminico viene staccato generando ammoniaca (NH 3 )

47 Reazioni di transaminazione Le transaminazioni vengono catalizzate da enzimi definiti transaminasi Esistono molte transaminasi. Es ALT (SGPT) = alanina transaminasi AST (SGOT) = aspartato transaminasi (queste sono anche enzimi detti di sortita, molto rappresentati nel fegato) Durante le transaminazioni il gruppo amminico di un amminoacido viene trasferito su un chetoacido, generando il chetoacido corrispondente all amminoacido e l amminoacido corrispondente al chetoacido Amminoacido(1) + Chetoacido(2) Chetoacido(1) + Amminoacido(2) -NH 2 -C=O -C=O -NH 2 Alanina(1) + -chetoglutarato(2) ALT Piruvato(1) + Acido glutammico(2) Per es. gluconeogenesi

48 Cosa servono le reazioni di transaminazione? Per la sintesi di nuovi amminoacidi a partire dallo scheletro carbonioso Durante la degradazione degli amminoacidi, per far convergere tutti i gruppi amminici degli amminoacidi sull acido glutammico L acido glutammico è l unico amminoacido che può essere direttamente deaminato liberando NH 3 NAD(P)+ NAD(P)H Acido glutammico -chetoglutarato + NH 3 H 2 O Glutammico deidrogenasi La glutammico deidrogenasi catalizza una deaminazione ossidativa La reazione può procedere anche in senso inverso, permettendo l organicazione dell ammoniaca e fornendo gruppi amminici per la sintesi degli amminoacidi

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50 Ciclo dell urea (mitocondrio citosol, esclusivamente nel fegato) L ammoniaca, che si forma principalemente dalla deaminazione del glutammato, è tossica (soprattutto sul SNC) e deve essere eliminata. Per l eliminazione, NH 3 entra in una via metabolica, denominata ciclo dell urea, localizzata esclusivamente a livello epatico NH 3 CO 2 (fegato) -NH 2 (aspartato) UREA URINE UREA (rene) UREA (sangue) Se il fegato non è in grado di smaltire l NH 3 (insufficienza epatica), si ha iperammoniemia Se il rene non è in grado di eliminare l urea con le urine (insufficienza renale) si ha iperazotemia (aumento dell azoto ureico). Questo può avvenire anche quando c è aumentato catabolismo degli amminoacidi

51 Metabolismo dei nucleotidi Base (adenina, guanina citosina, uracile) Base (adenina, guanina citosina, timina) Ribosio P P - P Deossi-ribosio P P - P Tutte le cellule possono sintetizzare ribonucleotidi e deossiribonucleotidi I ribonucleotidi vengono sintetizzati attraverso una via de novo o una via di recupero I deossi-ribonucleotidi si formano dai ribonucleotidi attraverso l enzima ribonucleoide reduttasi (bersaglio di farmaci antineoplastici) Il dtmp (timidina monofosfato) si forma da dump mediante l azione di un enzima (timidilato sintasi) che è il bersaglio di alcuni farmaci antineoplastici (fluorouracile, metotrexate). Per la sua attività servono dei derivati della vitamina acido folico (folati). Il catabolismo delle purine porta alla formazione di acido urico. Un accumulo di acido urico (iperuricemia) è la causa della gotta