Immunobiology: The Immune System in Health & Disease

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Lucio Rossi
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1 Charles A. Janeway, Paul Travers, Mark Walport, Mark Shlomchik Immunobiology: The Immune System in Health & Disease Sixth Edition Chapter 8 T Cell-Mediated Immunity Copyright 2005 by Garland Science Publishing

2 Figure 8-1

3 Figure 8-4

4 Figure 8-5 Molecole che mediano l adesione fra linfociti ed endotelio o fra linfociti e APC: Selectine: mediano adesione fra linfociti ed endotelio Integrine CAM (Cell Adhesion Molecules)

5 Molecole che mediano l adesione cellulare: Selectine Integrine: mediano l adesione fra linfociti ed endotelio o fra linfociti e APC CAM

6 Figure 8-6

7 Molecole che mediano l adesione cellulare: Selectine Integrine Figure 8-7 CAM: mediano l adesione fra linfociti ed endotelio o fra linfociti e APC

8 Figure 8-8

9 Figure 8-9

L entrata delle cellule T naive nel linfonodo e regolata da: L-selectine (espresse dai linfociti) /mucine MAdCAM1 (Mucosal Addressin Cell Adhesion Molecule 1) e PNAd (peripheral node addressin) CCR7

10 L entrata delle cellule T naive nel linfonodo e regolata da: L-selectine (espresse dai linfociti) /mucine MAdCAM1 (Mucosal Addressin Cell Adhesion Molecule 1) e PNAd (peripheral node addressin) CCR7 (espresso dai linfociti) /CCL21 LFA1 (espressa dai linfociti) /ICAM1 PSGL1(P-Selectin glycoprotein ligand1, espressa dai linfociti) /P-selectina (espressa dall endotelio attivato). Solo i linfociti T attivati esprimono la glicosiltransferasi che aggiunge il gruppo carboidratico riconosciuto dalla P-selectina

- Cellule dendritiche residenti : migrano spontaneamente nel linfonodo dove captano Ag che arrivano attraverso i linfatici afferenti ed iniziano ad attivare

11 - Cellule dendritiche residenti : migrano spontaneamente nel linfonodo dove captano Ag che arrivano attraverso i linfatici afferenti ed iniziano ad attivare le cellule T. - Cellule dendritiche attivate: migrano nel linfonodo solo dopo essere state attivate in periferia. Attivano le cellule T in maniera definitiva.

L uscita delle cellule T che non hanno incontrato l antigene e regolata da: S1P1(espresso dai linfociti)/ S1P (Sphingosine1-phosphate) SIP1 e un recettore di tipo chemochinico (GPCR) che riconosce

12 L uscita delle cellule T che non hanno incontrato l antigene e regolata da: S1P1(espresso dai linfociti)/ S1P (Sphingosine1-phosphate) SIP1 e un recettore di tipo chemochinico (GPCR) che riconosce SIP, un prodotto del metabolismo intracellulare della sfingomielina che viene secreto nel sangue e nella linfa. La sua concentrazione e bassa nei tessuti (SIP1 liasi), alta nel sistema circolatorio.

13 Figure 8-3

15 Figure 8-17

16 Figure 8-14

17 Figure 8-2

18 Figure 8-15

Le cellule dendritiche presentano l antigene alle T CD8 attraverso la cross-presentation (cross-priming) I virus ed i patogeni intracellulari in genere non infettano le dendritiche, che possono

22 Le cellule dendritiche presentano l antigene alle T CD8 attraverso la cross-presentation (cross-priming) I virus ed i patogeni intracellulari in genere non infettano le dendritiche, che possono captare per pinocitosi componenti virali da cellule morte. Tali componenti virali dovrebbero quindi essere degradati nel compartimento endo-lisosomiale e presentati da MHCII. Cio non accade perche le dendritiche effettuano la cross-presentation: - I peptidi endosomali vengono esportati nel citosol e degradati nel proteasoma, e da qui TAP li trasporta nel reticolo (meccanismo TAP-dipendente) - I peptidi sono caricati su molecole MHCI che riciclano dalla superficie cellulare (meccanismo TAP-indipendente)

23 Figure 8-16

24 Figure 8-18

25 Figure 8-10

26 Figure 8-11

27 Figure 8-12

28 Il segnale costimolatorio impedisce ai cloni autoreattivi di attivarsi Figure 8-13

29 La sinapsi immunologica c-smac: central supramolecular activating complex (TCR, CD4 or 8, CD28/B7, CD2/CD58 p-smac: peripheral supramolecular activating complex (LFA1/ICAM1, CD45, CD43)

30 Figure 8-30

31 TCR: aumento della trascrizione del gene dell IL2 e della catena α dell IL2R - Proliferazione - Differenziazione

32 CD28: aumento della trascrizione del gene dell IL2 e della stabilita dell mrna di IL2

33 DAG IP3 DAG DAG

34 Figure 8-19

35 Figure 8-20

36 L attivazione delle cellule T da parte delle dendritiche si definisce priming. - induzione della proliferazione - aumento di IL2 e IL2R - aumento di CD69, che inibisce S1P1 (recettore chemotattico di S1P, metabolita sierico) e trattiene le cellule T nel linfonodo

37 Prima fase della costimolazione: le interazioni TCR/MHC e CD28/B7 inducono un rinforzo della costimolazione (CD40L/CD40), ma anche un segnale negativo (CTLA4)

Seconda fase della costimolazione: molecole della famiglia CD28/B7 e TNF/TNFR importanti per la sopravvivenza delle cellule T CD4: ICOS/ICOSL, OX40/OX40L CD8:

38 Seconda fase della costimolazione: molecole della famiglia CD28/B7 e TNF/TNFR importanti per la sopravvivenza delle cellule T CD4: ICOS/ICOSL, OX40/OX40L CD8: 4-1BB/4-1BBL, OX40/OX40L, CD27/CD70 (ma le CD8 dipendono molto meno dalla costimolazione e molto piu da IL12 e IFN I) PD1/PDL1, 2 invece bloccano il segnale reclutando una fosfatasi

In assenza di un forte stimolo (infezione cronica latente o risposta ai trapianti) la cellula T CD8 necessita dell aiuto della CD4 - CD4 attivata dalla cellula dendritica esprime

39 In assenza di un forte stimolo (infezione cronica latente o risposta ai trapianti) la cellula T CD8 necessita dell aiuto della CD4 - CD4 attivata dalla cellula dendritica esprime CD40L e IL2 - la stimolazione di CD40 sulla dendritica induce CD70 e 4-1BBL (rende la dendritica competente a stimolare la CD8) - la stimolazione della CD8 con IL2 induce espansione clonale

40 Figure 8-21

41 La differenziazione delle cellule T inizia con la modifica della cromatina, attraverso meccanismi epigenetici, in corrispondenza di promotori di specifiche citochine. Tali modifiche rendono il DNA piu accessibile a fattori di trascrizione specifici Cellule TFH (Helper Follicular) Derivano dai vari sottotipi di TH, migrano nelle zone B dei linfonodi dove inducono la produzione di anticorpi ad alta specificita

42 (NK cells, macrophages) (epithelial cells in inflammation) (IL17)

43 Cellule TFH Esprimono CXCR5, che le guida nelle zone B degli organi linfoidi secondari (follicoli linfoidi) dove e espressa la chemochina CXCL13

45 La polarizzazione verso il fenotipo TH1 e determinata dal fattore di trascrizione Tbet/Tbx21 (importante anche per T CD8 e NK) La polarizzazione TH1 induce l espressione di IL18R, e di CXCR3, CXCR6, CCR5, che rispondono a chemochine indotte da IFNγ

46 Meccanismi effettori delle cellule TH1: la polarizzazione dei macrofagi (M1)

48 Figure 8-41

La polarizzazione verso il fenotipo TH2 e determinata dal fattore di trascrizione GATA3, che viene stabilizzato in conseguenza della stimolazione

51 La polarizzazione verso il fenotipo TH2 e determinata dal fattore di trascrizione GATA3, che viene stabilizzato in conseguenza della stimolazione del TCR. La polarizzazione TH2 induce l espressione di CRTH2 e CCR3, che legano chemochine indotte da IL4 e IL13 prodotte nei siti di infiammazione

52 Meccanismi effettori delle cellule TH2: la polarizzazione dei macrofagi (M2) CCL17, CCL18, CCL22

53 Meccanismi effettori delle cellule TH2: l attivazione degli eosinofili, basofili e mastociti

54 Azione delle citochine TH2

Le cellule TH17 amplificano la risposta infiammatoria acuta mediata dai granulociti neutrofili Sono generate da cellule T CD4 in presenza di IL6 e TGF-β, che inducono l espressione del

56 Le cellule TH17 amplificano la risposta infiammatoria acuta mediata dai granulociti neutrofili Sono generate da cellule T CD4 in presenza di IL6 e TGF-β, che inducono l espressione del transattivatore RORγt (retinoic acid related orphan receptor-gamma thymus) Sono mantenute in vita da IL23 secreta da macrofagi attivati (da PGE2 ed ATP, e da certi costituenti batterici) Esprimono IL17, IL6 e TNF, CCR6 e IL23R Il17 induce la produzione, nel sito infiammatorio, di IL8, CXCL1, G- MCSF, G-CSF

57 Le cellule Treg sopprimono l azione delle altre cellule effettrici. - Sono indotte a differenziare da cellule T CD4 (itreg) negli organi linfoidi secondari in presenza di IL2 e TGFβ - Esprimono il fattore di trascrizione FOXp3, CD25, OX40, CTLA4, PD-1 e GITR (Glucocorticoid-Induced TNF family receptor) - Producono citochine soppressorie (IL10 e TGFβ) La soppressione richiede il contatto con la cellula effettrice

58 Figure 8-22

60 Figure 8-35

62 Figure 8-36

63 Figure 8-29

64 Figure 8-37

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Schema delle citochine 13 gennaio 2011 1 Risposta innata TNF - Tumor Necrosis Factor Fonti principali: fagociti attivati, NK e mastociti. Struttura e recettore: inizialmente proteina di membrana, poi tagliata