Principi e leggi della genetica (ereditarietà dei caratteri) PRINCIPI DI GENETICA GENI E ALLELI GENI E ALLELI GENI E ALLELI

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1 PRINCIPI DI GENETICA GENI E ALLELI Le differenti forme di uno stesso gene si chiamano ALLELI. GENI E ALLELI Tutti gli individui possiedono una coppia di alleli per ogni carattere ereditario: quando la coppia responsabile di un carattere è formata da alleli identici l individuo è detto geneticamente puro o omozigote. Quando la coppia è formata da alleli diversi l individuo è detto misto o eterozigote GENI E ALLELI In una coppia di alleli diversi, l azione di un allele può essere dominante o recessiva. Se per una determinata caratteristica genetica sono presenti due alleli diversi (eterozigoti), quella che si manifesta nell individuo viene detta dominante mentre quella che non si manifesta è detta recessiva. Principi e leggi della genetica (ereditarietà dei caratteri) Le leggi base che governano la trasmissione dei caratteri ereditari sono state scoperte da Gregorio Mendel a seguito di una serie di esperimenti controllati condotti attorno al 1850 e pubblicati nel 1865 Che i caratteri fossero trasmessi alla progenie era una nozione nota sin dall antichità e la base dei processi di selezione delle razze domestiche Prima di Mendel (e per altri 40 anni dopo la sua scoperta) si riteneva che la trasmissione dei caratteri avvenisse per Eredità Uniparentale oppure Mescolamento delle caratteristiche portate dai due genitori. 1

2 I figli di due genitori uno chiaro e uno scuro possono presentare una colorazione intermedia rispetto a quella dei genitori (mulatti) Se si incrociano un cane di taglia grande con uno di taglia piccola si ottiene una progenie di dimensioni intermedie Le leggi dell ereditarietà di Mendel Il successo della ricerca scientifica di Mendel si deve a due principali fattori: Oggi sappiamo che questo dipende dal fatto che questi sono caratteri particolari, chiamati poligenici in quanto sono controllati non da un solo gene ma da un gran numero di geni differenti, ognuno con un piccolo effetto sul carattere L applicazione di un disegno sperimentale rigoroso e, per la prima volta in biologia, delle leggi della probabilità La scelta di un organismo particolarmente adatto a questo tipo di esperimenti, il pisello odoroso, Pisum sativum Il fiore e le modalità di riproduzione del Pisum sativum Carpello Stami Se non si fa nulla la pianta si autoimpollina Rimuovendo le antere e trasportando il polline da un altra pianta si esegue un incrocio Mendel aveva a disposizione diverse varietà di Pisum sativum che differivano tra loro per numerose caratteristiche. Tra queste selezionò varietà che presentavano caratteri facili da studiare. I sette caratteri scelti da Mendel Si trattava in tutti i casi di LINEE PURE, cioè di piante che davano sempre progenie con quella stessa caratteristica 2

3 Il pisello odoroso, Pisum sativum: Un carattere è una particolare caratteristica dell organismo (ad es. il colore della pelle o colore del seme). Con tratto ci si riferisce ad una particolare forma del carattere, una variante (ad es il tratto albino, o colore del seme giallo o verde) ü Produce una progenie numerosa ü È facile manipolare la riproduzione per ottenere incroci particolari È possibile effettuare la fecondazione artificiale È possibile incrociare un individuo con se stesso (autoimpollinazione) ü Presenta numerosi caratteri (aspetti ereditabili che variano a seconda degli individui) facilmente misurabili e adatti allo studio Tutti e 7 caratteri scelti presentavano DOMINANZA COMPLETA I 7 caratteri scelti si ereditavano indipendentemente l uno dall altro Nei suoi primi esperimenti Mendel incrociò, rimuovendo le antere da una delle due piante, tra loro due piante provenienti da linee pure che differivano per un carattere (es semi lisci/semi rugosi) : esperimento di ibridazione Queste piante vengono definite GENERAZIONE PARENTALE o P Mendel quindi contò, tra gli individui prodotti, quanti presentavano il carattere di un genitore e quanti quello dell altro. Queste piante vengono definite PRIMA GENERAZIONE FILIALE o F 1 Quale che fosse il carattere esaminato, nella F 1 non vi era mescolanza e si presentava uno solo dei due tratti parentali Seme giallo / seme verde Seme liscio / seme rugoso Baccello giallo / baccello verde Pianta alta / pianta bassa Fiore bianco / fiore viola 100% delle piante con lo stesso tratto presente in uno dei due genitori I sette caratteri scelti da Mendel Il tratto che si manifesta nella F 1 si chiama DOMINANTE Il tratto che non si manifesta nella nella F 1 si chiama RECESSIVO Questo è noto come PRINCIPIO DI DOMINANZA. In realtà come si vedrà non è sempre vero per tutti i caratteri 3

4 Tuttavia il tratto recessivo non andava perduto. Esso ricompariva se si incrociavano gli individui della F1 Mendel prese gli individui della F1 e lasciò che si auto-impollinassero Mendel quindi contò, tra gli individui prodotti da questo secondo incrocio, quanti presentavano il carattere di un genitore e quanti quello dell altro Anche nella F 2 non vi era mescolanza e il carattere recessivo ricompariva (circa una pianta su 4) Queste piante vengono definite SECONDA GENERAZIONE FILIALE o F 2 Questi dati confutavano l ipotesi della mescolanza dei caratteri in voga ai tempi di Mendel in quanto: 1) Si verificava la dominanza di uno dei due caratteri e non la loro mescolanza 2) I caratteri recessivi si ripresentavano alla seconda generazione e quindi non potevano essersi mescolati Questi dati confutavano anche la teoria dell eredità uniparentale Per spiegare questi risultati occorre ipotizzare il fatto che ciascun individuo fosse portatore di due fattori o versioni alternative (che oggi chiamiamo alleli) per ciascun carattere ereditario (che oggi chiamiamo gene). Questi fattori si separano al momento della formazione dei gameti (ogni gamete ne riceve solo uno). Alla fecondazione con l unione dei due gameti nello zigote, si ricostituisce una coppia di fattori (alleli). Ciascuno di essi deriverà da un genitore diverso Esistono tipi diversi di alleli (ad es. quelli che determinano seme liscio e quelli che determinano seme rugoso) Gli alleli sono geni con varianti diverse dello stesso carattere e occupano loci corrispondenti su cromosomi omologhi. I diversi alleli non hanno la stessa influenza sul carattere: se un individuo possiede due alleli diversi (ad es. l allele seme liscio e quello seme rugoso) solo uno, l allele dominante (liscio) si esprimerà nel fenotipo. 4

5 Il fenotipo ciò che appare, si manifesta in un individuo, per quanto concerne un dato carattere (aspetto fisico dell organismo) Il genotipo è la costituzione genetica di questo organismo Se un individuo possiede due alleli identici si dice OMOZIGOTE per quel carattere Se un individuo possiede due alleli diversi si dice ETEROZIGOTE per quel carattere Un individuo quindi può essere omozigote per un carattere ed eterozigote per un altro Se un individuo possiede due alleli recessivi si dice che è omozigote recessivo se possiede due alleli dominanti sarà omozigote dominante Produce un solo tipo di gameti OMOZIGOTE dominante ETEROZIGOTE OMOZIGOTE recessivo Produce un solo tipo di gameti La prima legge di Mendel o LEGGE DELLA SEGREGAZIONE DEI CARATTERI afferma che durante la formazione dei gameti i due alleli segregano (si separano) finendo ciascuno in un gamete diverso 1/4 hanno fenotipo RECESSIVO 3/4 hanno fenotipo DOMINANTE 2 / 3 s o n o ETEROZIGOTI 1 / 3 s o n o OMOZIGOTI Produce due tipi di gameti Quadrato di Punnett Oggi sappiamo che i due alleli di uno stesso gene si trovano (nello stesso punto della molecola di DNA, stesso locus genico) sui due cromosomi omologhi e che la segregazione degli alleli avviene durante la meiosi (la quale serve a produrre cellule gametiche con corredo cromosomico n (aploide) Concetti fondamentali della prima legge di Mendel 1) Alleli differenti sono responsabili delle diverse versioni di un carattere ereditario 2) Un organismo eredita un allele da ciascun genitore 3) Se i due alleli non sono identici uno sarà dominante ed uno recessivo 4) I due alleli si separano (segregano) al momento della formazione dei gameti Nella generazione F 2 i piselli lisci non sono genotipicamente tutti uguali: 2/3 ETEROZIGOTI 1/3 OMOZIGOTI Tuttavia non è possibile distinguere gli uni dagli altri in quanto hanno lo stesso FENOTIPO L unico modo per poterli distinguere è incrociarli L incrocio che permette di distinguerli è il reincrocio ( o test cross o incrocio di controllo) che consiste nell incrociare l individuo di genotipo sconosciuto con l omozigote recessivo 5

6 Reincrocio (incrocio di controllo) SS o Ss? ss Tutti lisci 50% lisci 50% rugosi La seconda legge di Mendel si riferisce al modo in cui gli alleli relativi a geni diversi (es. colore del seme forma del seme) si assortiscono negli incroci Mendel questa volta prese in considerazione gli incroci che si ottenevano tra due piante pure (omozigoti) che differivano per due caratteri e studiò la trasmissione di entrambi i caratteri negli incroci (incroci diibridi) Le due piante differiscono sia per il colore che per la forma del seme OMOZIGOTE dominante OMOZIGOTE recessivo ETEROZIGOTE La F 1 presentava, come atteso, il carattere dominante Se si auto-impollina la F 1 la progenie manterrà le combinazioni che avevano i genitori (giallo con liscio e verde con rugoso) oppure compariranno nuove combinazioni? Mendel trovò che nella F2 comparivano anche combinazioni nuove (ad es. giallo rugoso) chiamati anche fenotipi ricombinanti Più precisamente essi venivano prodotti nella proporzione: 9 Gialli lisci 3 Verdi lisci 3 Gialli rugosi 1 Verde rugoso Pertanto occorreva supporre che nella formazione dei gameti ciascun carattere segregasse indipendentemente da ciascun altro 6

7 Ss Yy SY Sy sy sy Gameti (aploidi) Alla meiosi, in ciascun gamete deve andare un allele per ciascun gene (un allele per il gene S e un allele per il gene Y) Genotipo Fenotipo La seconda legge di Mendel: Quando si SSyy Verde liscio considerano più Ssyy alleli, sono SSYy molto più SSYY numerosi i SsYy Giallo liscio genotipi ai SsYY quali ssyy corrisponde lo Giallo rugoso ssyy stesso fenotipo ssyy Verde rugoso Alleli appartenenti a geni differenti segregano indipendentemente al momento della formazione dei gameti e pertanto sono ereditati indipendentemente uno dall altro La legge dell indipendenza dei caratteri non è sempre vera: se i geni che controllano due caratteri si trovano vicini sullo stesso cromosoma essi tenderanno ad essere associati nella progenie La separazione casuale dei cromosomi omologhi durante la meiosi I, spiega le leggi mendeliane della segregazione e dell assortimento indipendente La seconda legge di Mendel: segregazione o assortimento indipendente dei caratteri 7

8 PROBABILITA E LEGGI DI MENDEL Le leggi della segregazione dei caratteri e dell assortimento indipendente seguono le regole della PROBABILITA La scala di PROBABILITA va da 0 a 1: Un evento che si verifica sicuramente ha probabilità pari a 1 Un evento che non si verifica sicuramente ha probabilità pari a 0 Es. se individuo è eterozigote Pp, la probabilità che un gamete sia P o p è 1/2 Segregazione degli alleli negli spermatozoi p P Pp Pp Segregazione degli alleli nelle cellule uovo p P Qual è la probabilità che due o più eventi indipendenti si verifichino contemporaneamente? REGOLA DEL PRODOTTO: Calcolare la probabilità di ogni singolo evento e poi moltiplicare tutte le singole probabilità in modo da ottenere la probabilità complessiva della combinazione di eventi Es: incrocio monoibrido in F2; la probabilità che si abbia il fenotipo recessivo (pp) dipende da due eventi: probabilità che una cellula uovo abbia p (1/2) e probabilità che uno spermatozoo abbia p (1/2). Entrambi gli eventi si devono verificare quindi la probabilità che si abbia in F2 il fenotipo recessivo è dato dal prodotto ½ x ½ = ¼ Anche nella F 2 non vi era mescolanza e il carattere recessivo ricompariva (circa una pianta su 4) Qual è la probabilità che una pianta F2 derivata da un incrocio monoibrido sia eterozigote? REGOLA DELLA SOMMA: la probabilità che un evento si verifichi in due o più modi differenti è dato dalla somma delle singole probabilità dei diversi modi di ottenere il risultato Produce un solo tipo di gameti OMOZIGOTE dominante ETEROZIGOTE OMOZIGOTE recessivo Produce un solo tipo di gameti Es:; la probabilità che si abbia il genotipo eterozigote (Pp) dall incrocio monoibrido in F2. Questo può avvenire per unione di un allele recessivo p e uno dominante P; ciascuno può derivare dalla cellula uovo o dallo spermatozoo. probabilità che una cellula uovo abbia p (1/2) e probabilità che uno spermatozoo abbia p (1/2), idem per P. Entrambi gli eventi si devono verificare quindi la probabilità che si abbia in F2 il genotipo eterozigote è dato dal prodotto ½ p uovo x ½ P sperm = ¼, ma può essere anche il contrario: ½ P uovo x ½ p sperm = ¼ Quindi la probabilità totale di ottenere in F2 eterozigosi è ¼+1/4=1/2 1/4 hanno fenotipo RECESSIVO 3/4 hanno fenotipo DOMINANTE 2 / 3 s o n o ETEROZIGOTI 1 / 3 s o n o OMOZIGOTI Produce due tipi di gameti Quadrato di Punnett 8

9 Eccezioni alle regole trovate da Mendel 1) Dominanza incompleta I sette caratteri presi in esame da Mendel mostrano tutti dominanza completa. Ci sono però caratteri per i quali l eterozigote mostra un fenotipo intermedio tra quelli dei due omozigoti: gli alleli tuttavia non si sono mescolati ma riappaiono nella s e c o n d a generazione Quando vi è dominanza completa di solito è perche l allele dominate codifica per un enzima attivo mentre l allele recessivo codifica per un enzima inattivo È sufficiente però che uno solo dei due alleli funzioni perché si ottenga il prodotto (ad esempio un pigmento Giallo) Nel caso di dominanza incompleta invece la cellula produce più pigmento se entrambi gli alleli codificano per un enzima funzionante di quanto non faccia se un solo allele produce enzima attivo: è il caso del pigmento rosso nella specie Antirrhinum majus (bocca di leone) C è un caso ancora diverso chiamato codominanza nel quale entrambi i tipi di alleli specificano per una proteina funzionante e il fenotipo dell eterozigote non è intermedio ma mostra entrambi i tratti E il caso dei gruppi sanguigni ABO. 2) Allelia multipla Molti geni anziché possedere due sole forme alleliche, ne possiedono tre o più Nel sistema dei gruppi sanguigni ABO dell uomo per esempio ci sono tre alleli diversi I A I B i (anche indicato come I O ) I A I B sono dominanti su I 0. I A I B sono tra loro Codominanti Sia I A che I B infatti codificano una specifica glicoproteina che si trova sulla membrana plasmatica dei globuli rossi (antigene di membrana) mentre l allele i non codifica alcuna proteina I A I A I B I B I B I A i i I A i Gruppo A I B i Gruppo B Gruppo AB Gruppo O Nei confronti di i sia I A che I B si comportano come normali alleli dominanti Codominanza Omozigote recessivo 9

10 3) Geni associati (o concatenati) La seconda legge di Mendel afferma che gli alleli di ogni gene vengono ereditati indipendentemente da quelli degli altri geni Tuttavia i genetisti si accorsero ben presto che alcune coppie di caratteri venivano spesso ereditate in modo associato La spiegazione di questo è che i geni si trovano sui cromosomi. Se due geni si trovano sullo stesso cromosoma, gli alleli che si trovano su uno dei due omologhi tenderanno ad essere trasferiti allo stesso gamete Questo non era accaduto negli esperimenti di Mendel perché ognuno dei sette caratteri era su un differente cromosoma Coppia di cromosomi omologhi Allele per dimensioni piccole Allele per pelo chiaro Meiosi Pelo chiaro e piccole dimensioni tenderanno ad essere ereditati assieme Meiosi Allele per dimensioni grandi Allele per pelo scuro Pelo scuro e grandi dimensioni tenderanno ad essere ereditati assieme Tuttavia anche per quei geni che si trovano sullo stesso cromosoma si può avere riassortimento dei caratteri Infatti durante la profase I della meiosi i cromosomi omologhi si appaiano e i cromatidi si scambiano tratti omologhi di DNA (crossing over) Più vicini sono tra loro 2 geni, maggiore sarà la probabilità che vengano ereditati insieme 4) Geni legati al sesso Quarantaquattro dei 46 cromosomi umani costituiscono gli autosomi: 22 coppie di cromosomi omologhi che contengono la stessa sequenza di geni (ma non la stessa esatta sequenza di basi del DNA perché sono portatori di alleli diversi) I rimanenti due cromosomi costituiscono la coppia dei cromosomi sessuali o eterocromosomi. I due eterocromosomi sono diversi per dimensioni e vengono designati con lettere distinte, Y il più piccolo e il più grande 10

11 I cromosomi sessuali determinano il sesso dell individuo Y Porzione non omologa Breve porzione omologa Gli eterocromosomi possiedono una porzione omologa (nella quale avviene crossing over) e una non omologa. Quest ultima contiene m o l t i d e i g e n i c h e contribuiscono al d i f f e r e n z i a m e n t o sessuale Nella specie umana (e nella drosofila) la presenza di due cromosomi uguali determina il sesso femminile (sesso omogametico) mentre la presenza del cromosoma Y (Y) determina il sesso maschile (sesso eterogametico) Femmina Y Maschio Non è così in tutte le specie. In Api e Formiche il sesso maschile è aploide, il femminile diploide. Negli uccelli il sesso eterogametico è quello femminile (qui i cromosomi sessuali si chiamano W e Z; WZ femmina e ZZ maschio). In diversi altri vertebrati è determinato da geni negli autosomi e nelle tartarughe è determinato ambientalmente dalla temperatura di incubazione Alla meiosi le femmine producono gameti uguali tutti con un cromosoma I maschi invece producono due tipi di spermatozoi. Metà degli spermatozoi hanno il cromosoma e metà hanno il cromosoma Y Y Maschio Y Maschio Femmina Y Femmina I due tipi di spermatozoi rispondono in modo leggermente diverso alle condizioni ambientali dell apparato genitale femminile (es ph), hanno velocità e longevità differente. Eredità legata al sesso (o -linked) Molti geni si trovano sul cromosoma nella porzione che non ha omologo nel cromosoma Y, quindi hanno una modalità di trasmissione particolare Gli alleli recessivi che appartengono a questa categoria si comportano in modo differente a seconda che appartengano ad un maschio o ad una femmina Un esempio di questa trasmissione è il daltonismo. Ci sono diversi tipi di daltonismo. Il più comune provoca l incapacità a distinguere il rosso dal verde (per mancanza di una popolazione di cellule della retina) Allele per il daltonismo Nella femmina l espressione del daltonismo è simile a quella dei caratteri autosomici Essendo recessiva la patologia, la presenza di una copia dell allele per il daltonismo non dà alcuna manifestazione fenotipica Perché una femmina manifesti daltonismo deve essere omozigote recessivo (molto raro) 11

12 Allele per il daltonismo Y Nel maschio l allele per il daltonismo si esprime anche se è da solo perché sul cromosoma Y esso non ha un allele corrispondente Il maschio daltonico D Y non può trasmettere il carattere ai figli maschi perché passa loro il cromosoma Y che non porta il gene per quel carattere. Passa però l allele a tutte le sue figlie femmine che sono pertanto portatrici. Queste femmine portatrici a loro volta produrranno figli maschi che per metà sono affetti da daltonismo Malattie genetiche legate al sesso L emofilia è una malattia che colpisce quasi solamente i maschi. Gli individui affetti mancano di un fattore (una proteina) necessario per la coagulazione del sangue: fattore VIII" (emofilia A), o "fattore I" (emofilia B). In seguito a ferite l emorragia non si arresta e si ha morte per dissanguamento. L emofilia si trasmette come carattere recessivo legato al sesso (si trova sul cromosoma ), individui di di sesso femminile sono di solito solo portatori e la trasmettono ai figli maschi Famoso è il caso della famiglia reale inglese A A x a Y A A a A a Y A a A Y A Y Un maschio con la malattia (se sopravvive) trasmette l allele a tutte le sue figlie e a nessun figlio (nessun emofiliaco) A a x A Y A a A A a Y A A a Y A Y Una femmina portatrice passa la mutazione a metà delle figlie e a metà dei figli (che saranno affetti) Maschio emofiliaco 12

13 05/05/17 Una femmina portatrice che si sposa con un maschio affetto ha il 50% di avere figli affetti indipendentemente dal sesso Aa x ay A a DMD e BMD sono varianti alleliche: mutazioni nel gene della distrofina sul cromosoma causano rispettivamente proteina assente o ridotta. a a A aa A Y Y DMD: codoni di stop prematuri ay Femmina emofiliaca DISTROFIE MUSCOLARI DI DUCHENNE & BECKER. Maschio emofiliaco BMD: espressione residua di distrofina (proteina troncata). Sintomi più lievi Compensazione del dosaggio dei geni legati al cromosoma Nei mammiferi le femmine avrebbero un numero di geni legati all doppio rispetto ai maschi. Ciò non avviene in quanto a livello embrionale, casualmente uno dei due viene inattivato generando un cromosoma molto compatto chiamato corpo di Barr. Poiché l evento è casuale in ciascuna cellula somatica allo stadio embrionale, tutte le discendenti di quella cellula avranno nel caso di eterozigosi, l espressione di uno solo dei due alleli; tale fenomeno è noto come variegazione (es. chiazze di pelo scuro sui mantelli di alcuni animali). 5) Eredità poligenica Es. colore della pelle nell uomo controllato da 60 geni diversi che manifestano dominanza incompleta. L espressione di molti caratteri ereditari è il più delle volte controllata da alleli presenti su più geni. Eredità poligenica: più coppie di geni indipendenti hanno effetti simili e additivi sullo stesso carattere 13

14 6) Pleiotropia La maggior parte dei geni può avere più di un effetto fenotipico distinto, influenzare cioè più tipi di cellule e processi fisiologici; si parla allora di pleiotropia. Molte malattie genetiche mostrano effetti pleiotropici es. fibrosi cistica con secrezioni mucose dense nell apparato respiratorio, digerente e riproduttore causate da un difetto di una proteina che trasporta il cloro. 7) Epistasi L epistasi è una forma di interazione genica in cui la Es. colore del pelo del cane Labrador. B (colore del pelo nero), b (colore del pelo marrone); E (gene per la deposizione del colore del pelo), e (gene p e r l a deposizione del colore del pelo, inattivo). presenza di determinati alleli di un gene, può mascherare o impedire l espressione di alleli di un gene diverso. 8) Influenza dell ambiente sul fenotipo Questa influenza varia in base al carattere esaminato. Es. statura dell uomo: influenze genetiche ma anche nutrizionali Eredità mendeliana nell uomo Le leggi di Mendel (e quelle della genetica post-mendeliana) possono essere utilizzate per prevedere la trasmissione delle malattie genetiche nell uomo La gran maggioranza delle malattie genetiche sono determinate da un allele recessivo. Generalmente le malattie genetiche sono dovute alla produzione di un enzima difettoso che interrompe la via metabolica Enzima A Enzima B difettoso Enzima C Negli individui eterozigoti l altro allele riesce a supplire producendo l enzima funzionante in quantità maggiore Enzima A Enzima B difettoso Enzima C Enzima A Enzima B Enzima C Alcuni moderni, raffinati metodi di diagnostica riescono a determinare se è un solo allele o entrambi che producono l enzima Nuovi alleli si originano per mutazione da quelli esistenti NB. Una proteina enzimatica è composta da molti aminoacidi. Una mutazione che causi la sostituzione di un aminoacido ha grande probabilità di comprometterne il funzionamento* Quindi è molto più facile che appaia una mutazione che compromette una certa funzione che non il contrario * La gravità nel grado di compromissione di un enzima causata dalla sostituzione di un aminoacido dipende da: 1) La posizione (se per esempio l aminoacido fa parte del sito attivo probabilmente a questo non riuscirà più a legarsi il substrato) 2) Il tipo di aminoacido (se un aminoacido carico positivamente sostituisce uno carico negativamente è assai probabile che modifichi la forma della proteina e ne comprometta gravemente la funzione) 14

15 Da un punto di vista evoluzionistico: In una popolazione, nuovi alleli si originano di continuo per mutazione da quelli esistenti. Nella maggior parte dei casi essi non funzionano correttamente e l individuo che porta la mutazione ha una fitness ridotta Ogni tanto accade che la nuova versione della proteina svolga la sua funzione meglio della precedente (aumentando la fitness di chi la possiede) oppure che la nuova versione della proteina sia in grado di svolgere la sua funzione in condizioni ambientali differenti (permettendo quindi agli individui che la possiedono di colonizzare nuovi ambienti) Le malattie genetiche causate da un allele dominante sono direttamente esposte alla selezione naturale e vengono pertanto eliminate di continuo dalla popolazione Se compare una MUTAZIONE DOMINANTE che causa la morte dell individuo prima della maturità, egli non lascerà alcun figlio e pertanto la mutazione sparirà con lui Se la MUTAZIONE è RECESSIVA essa non causerà alcun problema in chi la porta e sarà trasmessa a parte della sua progenie A causa dell accumulo delle mutazioni la frequenza dell allele recessivo nella popolazione potrà salire con il tempo La selezione naturale agirà nel momento in cui si sposano due eterozigoti: un quarto dei loro figli mostrerà infatti il carattere in questione L albinismo è causato da una mutazione recessiva che determina l inattività di un enzima (tirosinasi) che prende parte alla trasformazione dell aminoacido tirosina in un precursore della melanina. I soggetti che manifestano albinismo mancano di pigmento nei capelli, nella pelle, negli occhi. L albinismo si manifesta solo se l individuo è omozigote recessivo, cioè se entrambi gli alleli codificano per l enzima difettoso AA Aa aa Pigmentazione normale Assenza di pigmentazione Oggi l albinismo non causa particolari problemi a chi ne è affetto ma nel passato si può immaginare che l esposizione alla luce portasse allo sviluppo di malattie della pelle e di tumori AA x AA 100% AA tutti pigmentati AA x Aa 50% AA 50% Aa tutti pigmentati Aa x Aa (F1Mendel) 50%AA 25% Aa pigmentati 25% aa albini aa x AA (F1Mendel) 100% Aa tutti pigmentati aa x Aa 50% Aa pigmentati 50% aa albini aa x aa 100% aa tutti albini 15

16 In alcuni rari casi, alleli che causano gravi malattie genetiche possono diffondersi nella popolazione, anche se sono dominanti, nel caso in cui il fenotipo (la malattia) si esprima dopo che gli individui hanno avuto modo di riprodursi. La malattia di Huntington ( HD) è u n a m a l a t t i a neurodegenerativa progressiva, caratterizzata da trasmissione genetica di tipo dominante. La mutazione determina la formazione di una proteina alterata detta "huntingtina" che è espressa sia nel sistema nervoso che nei tessuti periferici e che ha effetti tossici sul sistema nervoso centrale attraverso diversi meccanismi. Il gene si trova sul cromosoma 4 e codifica per la huntingtina (htt) la cui funzione è ancora ignota. Il gene normale presenta una sequenza trinucleotidica ripetitiva CAG (Glutammina) ripetuta da 11 a 34 volte. Il numero delle ripetizioni negli affetti è aumentato e la malattia è tanto più precoce quanto maggiore è il numero delle ripetizioni. Nelle persone affette da HD le cellule producono una forma anomala di questa proteina, che Attraverso Un Meccanismo Di Guadagno Di Funzioni Tossiche (Gain-of-function) non ancora chiarito, induce la morte dei neuroni in molte aree cerebrali. E proprio il danno alle cellule che genera alterazione delle capacità cognitive (pensiero, giudizio, memoria), del controllo dei movimenti e delle emozioni. La morte generalmente si verifica in media dopo anni dall'insorgenza. I sintomi compaiono sempre dopo i 30 anni e spesso dopo i 40 o addirittura i 50 anni. Perciò anche se la malattia porta a morte entro pochi anni, gli individui HD hanno l opportunità di mettere al mondo numerosi figli prima che la malattia si manifesti Poiché gli individui affetti sono eterozigoti essi hanno il 50% di probabilità che i loro figli siano affetti da HD (a meno che non si sposino con un individuo anche lui HD, evento questo ovviamente rarissimo) HD Non affetto Hh x hh 50% Hh HD 50% hh non affetti Hh x hh Hh hh hh Hh 50% Hh HD 50% hh non affetti Anche alcune malattie genetiche umane mostrano codominanza L anemia falciforme è dovuta alla sostituzione di un aminoacido (valina al posto di glutammato in posizione 6 ) nel gene che codifica la sintesi di una delle catene dell emoglobina Negli individui omozigoti recessivi tutte le molecole di emoglobina sono alterate. Esse tendono a cristallizzare deformando i globuli rossi che assumono la tipica forma a falce. L anemia falciforme uccide circa persone all anno solo negli Stati Uniti 16

17 Gli individui eterozigoti non mostrano sintomi in condizioni normali. Tuttavia essi possono rivelare la loro condizione se sottoposti ad una sensibile riduzione nella concentrazione dell ossigeno (ad esempio in alta montagna) Questo avviene perché negli eterozigoti c è co-dominanza a livello molecolare. Infatti vengono prodotte sia l emoglobina normale che quella falcemica. Nelle condizioni normali una sovrapproduzione della proteina maschera il difetto genetico Se due eterozigoti hanno figli Questa caratteristica può essere impiegata per determinare in anticipo la condizione di eterozigote Aa x Aa - 25% aa 50% Aa 25% AA Tra gli americani di origine africana, circa uno su dieci è portatore dell allele per l anemia falciforme. La probabilità di un matrimonio (tra afro-americani) tra due portatori è quindi di 1 su 100 1/10 x 1/10 = 1/100 (regola del prodotto) un quarto dei loro figli sarà affetto LA DISTRIBUZIONE DELLA HbS NON E CASUALE (QUASI SOLTANTO IN AFRICA) E LA MUTAZIONE NON E AFFATTO RARA (IN ALCURE REGIONI LA FREQUENZA DEL GENE RAGGIUNGE IL 40 %) PERCHE IN AFRICA, E PERCHE COSI ABBONDANTE? L eterozigosi è una condizione vantaggiosa perché conferisce resistenza alla malaria. Il plasmodio della malaria infatti trascorre una parte del suo ciclo vitale all interno dei globuli rossi e negli eterozigoti, la presenza di quantità equivalenti di emoglobina normale e falciforme causa una maggiore fragilità di queste cellule. Si interrompe più facilmente il ciclo di infezione malarica. 17