PARACALCITOLO, formulazione orale ( )

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1 PARACALCITOLO, formulazione orale ( ) Specialità: Zemplar (Abbott Srl) Forma farmaceutica: 28 capsule molli in blister PVC/FLUOROPOLIMERO/AL 1 mcg - Prezzo: euro capsule molli in blister PVC/FLUOROPOLIMERO/AL 2 mcg - Prezzo: euro ATC: H05BX02 Categoria terapeutica: analogo della vitamina D, terza generazione Fascia di rimborsabilità: A Indicazioni ministeriali: Zemplar iniettabile è indicato per la prevenzione ed il trattamento dell iperparatiroidismo secondario nei pazienti affetti da insufficienza renale cronica sottoposti ad emodialisi. Zemplar ad uso orale (allargamento di indicazione in esame): è indicato per la prevenzione ed il trattamento dell iperparatiroidismo secondario in pazienti con insufficienza renale cronica (negli Stadi 3 e 4) e in pazienti con insufficienza renale cronica allo stadio terminale (Stadio 5) sottoposti ad emodialisi o a dialisi peritoneale. Decisioni PTORV Data riunione: Decisione: Inserito con Nota Nota Ufficiale: INSERITO CON NOTA LIMITATIVA: limitatamente ai pazienti con insufficienza renale cronica negli stadi della classificazione kdoqi in terapia conservativa o in dialisi peritoneale con effetti collaterali (conseguenti di solito all ipercalcemia) legati all uso degli altri preparati di vit. D disponibili. Commenti: I dati di efficacia derivano esclusivamente da studi di confronto con placebo e la formulazione non è invece stata confrontata con gli attuali standard di trattamento orali. Il farmaco risulta più costoso rispetto allo standard di trattamento attualmente impiegato nello stadio 3-4 rappresentato dal calcitriolo orale. Per quanto riguarda lo stadio 5 il costo del farmaco risulta confrontabile con cinacalcet orale che è stato inserito in PTORV con limitazione ai pazienti con insufficienza renale cronica in trattamento dialitico cronico, che presentano un iperparatiroidismo secondario moderato-grave e/o che non rispondano in modo soddisfacente o che non possono essere sottoposti alla terapia tradizionale con vitamina D. La Commissione ritiene, quindi, di inserire la formulazione orale in PTORV limitandone anche in questo caso l utilizzo ai pazienti in terapia conservativa o dialisi peritoneale con effetti collaterali (conseguenti di solito all ipercalcemia) legati all uso degli altri preparati di vit.d. Caratteristiche del prodotto Il paracalcitolo è un analogo sintetico, biologicamente attivo del calcitriolo con modificazioni della catena laterale (D 2 ) e dell anello A (19-nor) che consentono l attivazione selettiva del recettore della vitamina D (VDR). Il paracalcitolo, in quanto analogo della vitamina D di terza generazione, stimola selettivamente il recettore della vitamina D presente a livello delle ghiandole paratiroidee senza provocare un aumento del recettore della Vitamina D a livello intestinale e risulta meno attivo sul riassorbimento osseo. Il paracalcitolo, inoltre, stimola il recettore sensibile al calcio a livello delle ghiandole paratiroidee. Di conseguenza, il paracalcitolo riduce i livelli di paratormone (PTH) inibendo la proliferazione delle paratiroidi e diminuendo la sintesi e la secrezione di paratormone, con un impatto minimo sui livelli di calcio e fosforo; inoltre, il paracalcitolo può agire direttamente sugli osteoblasti per preservare il volume osseo e migliorare le superfici di mineralizzazione. Il ripristino dei livelli alterati di paratormone, unitamente alla normalizzazione dell omeostasi del calcio e del fosforo, può prevenire o curare la malattia ossea metabolica associata all insufficienza renale cronica. Le capsule possono essere assunte sia durante che lontano dai pasti. Nei pazienti affetti da Insufficienza Renale Cronica (IRC) di stadio 3 e 4 deve essere somministrato una volta al giorno, oppure tre volte a settimana, a giorni alterni, facendo attenzione a non superare la frequenza consigliata. La dose iniziale deve essere calcolata tenendo conto dei livelli

2 basali di paratormone intatto (ipth): se ipth è minore o uguale a 500pg/ml (56 pmol/l) il dosaggio è di 1 mcg o 2 mcg nel caso il farmaco venga somministrato rispettivamente una volta al giorno o tre volte alla settimana a giorni alterni; se ipth è maggiore di 500pg/ml (56 pmol/l) il dosaggio è di 2 mcg o 4 mcg a seconda che il farmaco venga somministrato similmente una volta al giorno o tre volte la settimana a giorni alterni. Durante il trattamento la dose deve essere personalizzata, ossia determinata individualmente in base ai livelli sierici o plasmatici di ipth, monitorando calcemia e fosfatemia sieriche. Nei pazienti affetti da Insufficienza Renale Cronica (IRC) di stadio 5 paracalcitolo deve essere somministrato tre volte a settimana a giorni alterni. La dose iniziale in mcg deve essere calcolata in base ai livelli basali di paratormone intatto = ipth (pg/ml)/60 [(pmol/l)/7] fino ad una dose massima iniziale di 32 mcg. Anche in questo caso la dose va personalizzata in base ai livelli sierici di PTH intatto, monitorando calcemia e fosfatemia sieriche [1]. Inquadramento della patologia L'iperparatiroidismo secondario (IPS) è una precoce e maggiore complicazione dell'insufficienza renale cronica che avanza in funzione della diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare e degli stadi della malattia. Nella patologia renale i reni perdono progressivamente la capacità di idrossilare in posizione 1alfa il precursore della vitamina D impedendone quindi la conversione in calcitriolo, l'attivatore endogeno del recettore per la vitamina D. Di conseguenza i bassi livelli di vitamina diidrossilata sono responsabili del precoce sviluppo dell'iperparatiroidismo secondario attraverso la diminuzione di assorbimento intestinale di calcio, causando iperproliferazione delle ghiandole paratiroidee e produzione di paratormone (PTH). I bassi livelli di calcitriolo e quelli più elevati di PTH spesso possono verificarsi già negli stadi 2 e 3 dell'insufficienza renale, sebbene i livelli sierici di calcio e fosforo rientrino nei normali range. L'iperparatiroidismo secondario è associato a molte complicazioni tra cui la malattia renale ossea, la calcificazione vascolare e dei tessuti molli, la patologia cardiovascolare e l'aumento di mortalità. Anche moderati livelli di PTH possono aumentare il rimodellamento osseo portando alla malattia dell'alto ricambio osseo (osteite fibrosa) nonché a perdita di densità ossea e integrità strutturale. L'alto turnover osseo indotto da PTH insieme col riassorbimento si riflette nella perdita di osso minerale a causa di rilascio di calcio e fosforo dall'osso stesso, aumentando così il rischio di calcificazione vascolare e viscerale [2]. L'obiettivo terapeutico, dunque, consiste nel prevenire o per lo meno ritardare lo sviluppo potenzialmente irreversibile dell'iperplasia delle ghiandole paratiroidee e della malattia minerale ossea, preservando pertanto il normale equilibrio osseo e diminuendo la mortalità e morbilità a lungo termine. Il trattamento dell'ips in pazienti dializzati include poi anche il controllo del fosfato (attraverso la restrizione dell'introduzione con la dieta e l'uso dei leganti il fosfato), vitamina D attiva e terapia calciomimetica. Dunque, gli interventi per trattare e/o prevenire l'iperparatiroidismo secondario dovrebbero essere iniziati presto nei pazienti affetti da insufficienza renale cronica [3]. Si stima dai dati forniteci dal referente della Società Italiana di Nefrologia-Sezione del Triveneto che nella regione Veneto il 10% dei pazienti soffra di malattia renale cronica, il 5% di insufficienza renale e che 4000 siano i pazienti dializzati. Difficile, tuttavia, dare una stima precisa di coloro che sono affetti specificatamente da iperparatiroidismo secondario, in quanto si tratta comunque di una complicazione principale dell'irc e dunque una conseguenza quasi certa della patologia. [4] Trattamenti alternativi Nessuno dei trattamenti alternativi registrati in Italia per l'ips sono rivolti a pazienti affetti da patologia renale nei primi stadi 3 e 4; tuttavia da informazioni forniteci da clinici risulta routinario l'utilizzo off-label di calcitriolo orale associato a supplementi di calcio in stadi 3 e 4 dell'insufficienza renale, indicazione non riportata in scheda tecnica. Il calcitriolo però è associato ad un aumento della calcemia e del prodotto Ca x P. L'FDA approva x l'adulto l'utilizzo in terapia di calcitriolo orale sia in predialisi che in dialisi mentre la formulazione iniettabile solo in dialisi. Il BNF riporta che può essere prescritto il calcitriolo os se i pz con IRC severa necessitano di terapia con vitamina D. Le alternative di trattamento, invece, registrate in Italia per pazienti dializzati sono le seguenti:

3 PRINCIPIO ATTIVO Cinacalcet (orale)* CATEGORIA TERAPEUTICA/ATC preparati antiparatiroidei / H05BX01 INDICAZIONE TERAPEUTICA trattamento dell'iperparatiroidismo secondario in pazienti affetti da insufficienza renale in stadio terminale in terapia dialitica di mantenimento. Può essere usato come parte di un regime terapeutico che includa, secondo necessità, chelanti del fosfato e/o vitamina D. Riduzione dell'ipercalcemia in pazienti con carcinoma paratiroideo. Iperparatiroidismo primario, nei quali la paratiroidectomia sarebbe indicata sulla base dei valori sierici di calcio (in accordo con le relative linee guida di trattamento), ma nei quali l intervento chirurgico non è clinicamente appropriato o è controindicato STUDI REGISTRATIVI PRINCIPALI 3studi RCT**, doppio cieco, vs placebo, fase III, durata 6 mesi: Studio 1 e 2 di ugual disegno: pz coinvolti tot: 741 con PTH>300pg/ml Studio 3: 395 pz, di cui alcuni in PD, con PTH>300pg/ml END POINTS E RISULTATI PRINCIPALI End-point I: % pz che raggiungevano valori medi pre-dose di PTH< pg/ml Risultati: EpI: significatività statistica (P<0.001) raggiunta in tutti e tre gli studi: Studio 1 e 2: 43% pz cinacalcet vs 5% pz placebo Studio 3: 46% pz cinacalcet vs 9%pz placebo Calcitriolo (iniettabile)* Paracalcitolo (iniettabile)* analoghi della vitamina D / A11CC04 analoghi della vitamina D / A11CC04 trattamento della ipocalcemia e/o nell iperparatiroidismo secondario nei pazienti sottoposti a dialisi per insufficienza renale cronica prevenzione ed il trattamento dell iperparatiroidismo secondario nei pazienti affetti da insufficienza renale cronica sottoposti ad emodialisi. 3 studi RCT***, doppio cieco, vs placebo, fase III; pz coinvolti tot: 78 con ipth>400pg/ml e dializzati. somministraz paracalcitolo 3 volte/settim per 3 mesi Le review raccolte degli studi clinici condotti sul calcitriolo e le linee guida lo propongono da sempre come trattamento di scelta nell'iperparatiroidismo secondario End-point I: % pz che raggiungono una diminuzione di ipth del 30% o più per almeno 4 settimane consecutive Risultati dei 3 studi: EpI: significatività statistica (P<0.001) raggiunta in tutti e tre gli studi: 68% pz paracalcitolo vs 8% pz placebo studio RCT***, doppio cieco, vs End-point I: raggiungimento di concentraz di ipth pari o inferiori al 50% del baseline

4 calcitriolo; 263 pz con ipth>300 pg/ml, dializzati. Durata trattamento: settimane Risultati dello studio: EpI: sebbene più dell'80%in entrambi i bracci abbia raggiunto diminuzioni significative di ipth dal basale,la riduzione di ipth si è dimostrata più veloce nel gruppo paracalcitolo che nel gruppo calcitriolo: 15 settimane vs 23 settimane *farmaci inseriti in PTORV **riferimenti di studi clinici presi da scheda Uvef Cinacalcet ***riferimenti di studi clinici presi da scheda Uvef Paracalcitolo

5 A causa dei potenti effetti del calcitriolo (analogo della vitamina D di prima generazione) sull' assorbimento intestinale di calcio e fosforo e sulla mobilizzazione di calcio dall'osso che spesso induce ipercalcemia e iperfosfemia, limitazioni che hanno portato alla sintesi di analoghi di generazioni successive, come il paracalcitolo, che potessero indurre diminuzione dei livelli di PTH con un minimo impatto su calcio e fosforo sierici nei pazienti con insufficienza renale cronica sottoposti a dialisi. Linee guida di trattamento esistenti Le linee guida della Società Italiana di Nefrologia propongono l'utilizzo della vitamina D e analoghi e dei calciomimetici nella terapia dell'iperparatiroidismo secondario e della patologia ossea nelle nefropatie croniche: - nei pazienti con insufficienza renale cronica (IRC) con segni di iperparatiroidismo secondario (IPS) è raccomandabile la somministrazione di calcitriolo, metaboliti attivi o analoghi della vitamina D (livello di evidenza 2). Non vi è evidenza certa invece della superiore efficacia di un prodotto o di una modalità di somministrazione rispetto ad un'altra. La via orale e quella endovenosa possono essere utilizzate entrambe, con posologia sia quotidiana che a boli refratti (una-tre volte la settimana). Rimane comunque da considerare la migliore compliance garantita dalla via ev (livello di evidenza 3). Le dosi dovrebbero essere tanto maggiori quanto più elevati sono i livelli di PTH, tenendo però presente il parallelo aumento del rischio di ipercalcemia (opinione). Livelli di evidenza previsti per questa categoria terapeutica: Evid 1- vi è evidenza che la terapia con vitamina D sia superiore al placebo nel controllare l'ips; Evid 2- non vi è evidenza della superiorità di uno dei metaboliti o analoghi rispetto agli altri, con l'eccezione del colecalciferolo e del calcidiolo che risultano in genere meno attivi degli altri metaboliti; Evid 3- non vi è evidenza della superiorità di una delle modalità di somministrazione dei metaboliti o analoghi della vitamina D rispetto agli altri. - vi è evidenza che il calciomimetico, in pazienti in emodialisi o dialisi peritoneale, è superiore al placebo nel controllo dell'ips e che la riduzione dei livelli di PTH così conseguita si associa di frequente a riduzione sia dei livelli di calcio che di fosforo (livello di evidenza 1). L'associazione con chelanti del fosfato e con metaboliti della vitamina D non influenza l'efficacia di cinacalcet, il primo tra i calciomimetici, ma il suo uso può comportare un maggior fabbisogno di chelanti a base di Ca. Livelli di evidenza previsti per questa categoria terapeutica: Evid 1- il cinacalcet è in grado di ridurre in modo significativamente superiore al placebo i livelli di PTH, in associazione ad un migliore controllo del prodotto Ca x P; Evid 2- le dosi da somministrare possono variare da 30 a 180 mg al dì, attraverso l'esclusiva via orale. Il pasto influenza l'assorbimento del farmaco, quindi è consigliabile somministrare il farmaco sempre nella stessa condizione. Gli effetti collaterali riportati con incidenza superiore al placebo sono: ipocalcemia, nausea, vomito; Evid 3- non vi è incompatibilità nella somministrazione di cinacalcet in associazione agli altri presidi terapeutici (vitamina D e analoghi, chelanti del fosfato). [5] Le linee guida Americane della NKF KDOQI (National Kidney Foundation Kidney Disease Outcome Quality Initiative) propongono delle linee di trattamento specificando gli stadi della patologia renale che colpisce un paziente e la malattia ossea che ne deriva: - in pazienti con IRC di stadio 3 e 4 una terapia con analoghi della vitamina D in forma orale, come calcitriolo, alfacalcidolo o doxercalciferolo, indicata quando i livelli sierici del precursore della forma attiva della vitamina >30 ng/ml (75 nmol/l) e i livelli plasmatici di paratormone intatto sono al di sopra del range target dello stadio della patologia renale (evidenza - non specificato livello) - pazienti di stadio 5 sottoposti a emodialisi o dialisi peritoneale con livelli sierici di ipth >300pg/ml (33.0 pmol/l) dovrebbero essere trattati con un analogo attivo della vitamina D, come calcitriolo, alfacalcidolo, paracalcitolo o doxercalciferolo, per ridurne i livelli sierici fino ad un target compreso tra i 150 e i 300 pg/ml (da 16.5 a 33.0 pmol/l) (evidenza - non specificato livello); presentano, inoltre, la somministrazione intravenosa a giorni alterni come soluzione terapeutica più efficace rispetto a quella orale giornaliera per abbassare i livelli di PTH (evidenza - non specificato livello), mentre nei pazienti con livelli sierici normali di calcio e fosforo una cura con un analogo alternativo della vit. D, come paracalcitolo o doxercalciferolo può essere giustificata (opinione di esperti) [6]. Dati di efficacia L'efficacia di Paracalcitolo capsule è stata valutata principalmente in due studi registrativi che mirano a esaminare l'efficacia del paracalcitolo in una diversa formulazione rispetto a quella iniettabile comunemente usata per il trattamento dell'iperparatiroidismo secondario (IPS) come maggior complicazione della patologia renale (IRC). I due principali studi sotto riportati differiscono soprattutto per la popolazione target a cui sono destinati. Il primo studio, che ha raccolto i dati da altri tre studi registrativi, vede complessivamente arruolati in totale 220 pazienti, di età maggiore di 18 anni e affetti da IPS con patologia renale di stadio 3 e 4. Si tratta di tre studi eseguiti indipendentemente l'un dall'altro, di fase-3, multicentrici, randomizzati, in

6 doppio cieco e controllati con placebo[2]. Due studi prevedevano il regime di dosaggio 3 volte a settimana, uno studio il regime una volta al giorno per 24 settimane. Le dosi dovevano essere titolate per ciascun paziente in ogni studio in base ai livelli di ipth, fosforo e calcio sierici regolarmente monitorati. L'obiettivo primario di efficacia dello studio è il raggiungimento di due diminuzioni consecutive del 30 % o più dai livelli basali di ipth, i cui livelli, regolarmente monitorati, sono misurati usando il Nichols Advantage Intact PTH Assay. Gli end-point secondari più rilevanti includono l'incidenza degli eventi avversi, 2 valori consecutivi di fosforo maggiori di 5.5mg/dl, 2 valori consecutivi di Ca x P maggiori di 55mg 2 /dl 2, cambiamenti nei livelli basali di calcio, fosforo, e Ca x P. L'analisi del parametro di efficacia primario è stata effettuata su tutti i pz randomizzati che presentavano misure al baseline di ipth e almeno due misure di ipth nel corso del trattamento. Il 77% dei pz trattati con Paracalcitolo e l'83% dei pz trattati con placebo hanno completato lo studio. Le dosi principali medie settimanali erano simili nei due tipi di studio e si è registrato il 91% di pz del gruppo paracalcitolo, che ha raggiunto due diminuzioni consecutive del 30% o più nei livelli di ipth a partire da quelli basali contro il 13% di pz del gruppo placebo (P <0.001). Il secondo studio vede arruolati 88 pazienti di età maggiore o uguale ai 18 anni e che fossero sottoposti a emodialisi tre volte a settimana o dialisi peritoneale giornalmente per almeno 2 mesi prima della fase di screening. Gli 88 pazienti, di cui 62 si trovavano in emodialisi e 26 in dialisi peritoneale, sono stati randomizzati a paracalcitolo (61) o placebo (27) per 12 settimane 3 volte a settimana. L'obiettivo primario di efficacia dello studio è il raggiungimento di due diminuzioni consecutive del 30 % o più dai livelli basali di ipth ed è stato valutato in soggetti che avevano un determinato valore basale di ipth e almeno due misurazioni de ipth sul periodo di trattamento (58 trattati col paracalcitolo, di cui 40 in emodialisi e 18 in dialisi peritoneale, e 24 placebo, di cui 19 in emodialisi e 5 in dialisi peritoneale). Tra gli obiettivi secondari vi sono i cambiamenti basali di ipth e dei marker del turnover osseo, calcio sierico, fosforo sierico, albumina, Ca x P e l'incidenza degli eventi avversi. Si è registrata una significativa percentuale di pazienti nel gruppo paracalcitolo (88%) che rispetto ai pz placebo (13%) ha raggiunto l'end-point primario di efficacia (P<0.001). Inoltre, i livelli di calcio sierico sono rimasti nei normali range durante tutto il periodo di trattamento. I livelli di Ca x P son rimasti <55mg 2 /dl 2 durante tutto il trattamento. Un'analisi post hoc, infine, ha riscontrato che il 72% dei soggetti riceventi paracalcitolo ha raggiunto ipth<300pg/ml, sebbene questo obiettivo non facesse parte del disegno dello studio.

7 Referenza Pazienti e trattamento Disegno/Fase Misure di esito Risultati principali Jadad score Coyne D. et al AJKD 2006 [2] 220 pz di età 18 anni con IPS derivante da IRC stadio 3 e 4 Trattamento: Somministraz 3 volte a settim: -se ipth 500pg/ml, 2µg al gg per 3 volte a settimana -se ipth>500pg/ml, 4µg al gg per 3 volte a settimana [N=72] -placebo[n=73] Somministraz giornaliera: -se ipth 500pg/ml, 1µg 1 volta al gg -se ipth>500pg/ml, 2µg 1 volta al gg [N=35] -placebo[40] Trattamento max: 24 settim RCT, multicentrico, verso placebo, doppio cieco, fase III End-point primario: due diminuzioni consecutive del 30 % o più dai livelli basali di ipth, ipercalcemia clinicamente significativa End-point secondari: variazioni dai valori basali dei livelli sierici di Ca, P, Ca x P, variazioni dei markers sierici dell'attività ossea, di rassorb. osseo, variaz di creatinina sierica e di egfr, incidenza di eventi avversi End-point primario: Diminuz di ipth: 91% nel gruppo Parac vs 13% nel gruppo plac (P <0.001) Ipercalcemia: 2% nel gruppo Parac vs 0% nel gruppo plac (P=0.237) End-point secondari: nessuna significatività statistica 4* Ross E.A. et al AJN 2008 [3] 88 pz di età 18 anni con IPS derivante da IRC stadio 5 in HD o PD Trattamento: -se ipth 500pg/ml, 3.9µg 3 volte a settimana -se ipth>500pg/ml, 7.6µg 3 volte a settimana [N=61] -placebo [N=27] Trattamento max: 12 settim RCT, multicentrico, verso placebo, doppio cieco, prospettico End-point primario: due diminuzioni consecutive del 30 % o più dai livelli basali di ipth, ipercalcemia clinicamente significativa End-point secondari: variazioni dai valori basali dei livelli sierici di ipth,ca, P, Ca x P, variazioni dei markers sierici dell'attività ossea, albumina, incidenza di eventi avversi End-point primario: Diminuz di ipth: 88% nel gruppo Parac vs 13% nel gruppo plac (P <0.001), di cui 100% pz PD Parac vs 0% pz PD plac e 83% pz HD Parac vs 16% pz HD plac (P <0.001) End-point secondari: 45.38mg 2 /dl 2 < Ca x P < 52.94mg 2 /dl 2 nel gruppo Parac 42.96mg 2 /dl 2 < Ca x P < 44.83mg 2 /dl 2 nel gruppo plac (P=0.029) Markers ossei: generali cali nel gruppo Parac vs generali aumenti nel gruppo plac per tutti i markers biochimici (P <0.001, P=0.006) 2* HD: emodialisi; PD: dialisi peritoneale; IPS: iperparatiroidismo secondario; IRC: insufficienza renale cronica *Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due.

8 Dati di sicurezza L'ipercalcemia, end-point primario di sicurezza relativo allo studio su pazienti con IRC di stadio 3 e 4, (almeno due consecutive misure di calcio>10.5 mg/dl) è stata osservata in 2 pazienti del gruppo Paracalcitolo (2%) contro nessun paziente del gruppo placebo, valore peraltro non statisticamente significativo (0.237); inoltre l'incidenza di iperfosfatemia e del prodotto Ca x P, altri due end-point secondari di sicurezza, non è significativamente diverso tra i gruppi di trattamento: il 10% dei pz paracalcitolo vs il 12% pz placebo hanno avuto almeno due misure consecutive di fosforo maggiori di 5.5mg/dl, 12% dei pz con paracalcitolo vs 6% dei pz placebo hanno raggiunto almeno due valori consecutivi di Ca x P maggiori di 55mg/dl. Sono state registrate significative diminuzioni nelle misure sieriche di fosfatasi alcalina osseo-specifica, di osteocalcina, di piridinolina urinaria ottenute all'inizio e alla fine del periodo di trattamento nel gruppo del paracalcitolo (rispettivamente, µg/l [U/L], ng/ml, e nmol/mmol di creatinina) confrontato con il gruppo placebo (-1.44 µg/l [U/L], ng/ml, 3.77 nmol/mmol di creatinina). Dai dati che emergono dal primo studio gli eventi avversi emergenti durante il trattamento sono stati riportati per l'82% dei pz del gruppo paracalcitolo e nel 76% del gruppo placebo, peraltro con caratteristiche e incidenze simili. Per la maggior parte di questi eventi avversi si tratta di manifestazioni lievi o moderate e sono considerate non correlate al farmaco in studio [2]. La reazione avversa più comunemente segnalata nei pazienti trattati con il paracalcitolo è rappresentata dall eruzione cutanea, che si è verificata nel 2% dei pazienti [1]. I pazienti morti e quelli che hanno riportato seri eventi avversi sono rispettivamente 2 e 20 nel braccio di trattamento col farmaco, 1 e 18 nel braccio placebo. Le interruzioni del trattamento durante lo studio a causa di eventi avversi insorti sono stati 6 nel braccio paracalcitolo e 5 nel braccio placebo. Tuttavia nessuna delle morti riportate nel gruppo Paracalcitolo è stato stimato essere in relazione al farmaco in studio, così come per gli eventi avversi riscontrati.[2] Anche nel secondo studio clinico su pazienti con IRC di stadio 5, bassa è la percentuale dei pz trattati col paracalcitolo che hanno sviluppato ipercalcemia: 2% vs 0% dei placebo, dato comunque non importante dal punto di vista statistico. Inoltre, i livelli di calcio sierico sono rimasti nei normali range durante tutto il periodo di trattamento. I livelli di Ca x P son rimasti <55mg 2 /dl 2 durante tutto il trattamento. Si deduce che gli eventi avversi almeno possibilmente correlati al paracalcitolo, sia clinici che di laboratorio, e comunque di entità lieve e moderata sono: capogiri, diarrea, diminuzione dell'appetito, acne, sensibilità mammaria e disturbi da reflusso gastroesofageo [1]. Altri report HTA e analisi economiche La commissione PBAC del Department of Health and Aging australiano ha pubblicato un report complessivamente negativo sull'utilizzo di paracalcitolo capsule, manifestando fondamentalmente forti dubbi sulla validità dell'affermazione clinica di superiorità del paracalcitolo sul calcitriolo, preso come principale comparator, e a causa di una analisi costo-efficacia risultata incerta. La commissione, infatti, considera che la questione chiave nella richiesta sia la incapacità di stabilire se ci sia un effettivo beneficio sulla mortalità del paracalcitolo rispetto al calcitriolo nei pazienti dializzati, data la larga presentazione di studi non randomizzati; alla luce delle limitazioni degli studi osservazionali di coorte, la commissione PBAC non accetta la presentazione da parte della ditta del 16% di miglioramento nella sopravvivenza con paracalcitolo rispetto al calcitriolo. Similmente, dato l'utilizzo di studi non randomizzati presentati a supporto della nuova sottomissione del paracalcitolo, la commissione è incapace di accertare se i tassi di ospedalizzazione siano influenzati maggiormente dal trattamento con paracalcitolo o con calcitriolo. Quindi, non considera il paracalcitolo né superiore al calcitriolo in termini di efficacia comparativa (sopravvivenza e ospedalizzazioni) e né equivalente in termine di sicurezza comparativa, poiché i risultati di sopravvivenza e ospedalizzazione a supporto della richiesta di sottomissione del paracalcitolo, non si presentano convincenti in quanto derivanti da studi non randomizzati. Così anche la valutazione economica viene considerata incerta poiché si basa su evidenze da dati di studi clinici non randomizzati[7]. Per il report del 2008 non è ben specificato il tipo di modello utilizzato anche se si dovrebbe trattare di un analisi di costo utilità. Si evince però nel documento la perplessità del PBAC riguardanti le stime dei dati di efficacia, quali il tasso di ospedalizzazioni evitate, i costi per ricovero, il rischio di mortalità e l inclusione dei costi di dialisi. In particolare al variare del tasso di ricovero gli ICER per QALY guadagnati potevano variare tra i e i dollari australiani con un tasso di ricovero del 85% e tra i e i dollari australiani con un tasso di ricovero del 64%. Viceversa il documento del 2009 specifica che la ditta ha presentato un analisi di costo utilità su un modello di Markov a 2 stati, dialisi e morte, in una coorte di pazienti con età iniziale di 60 anni e con un orizzonte temporale maggiore di 10 anni e con la possibilità per i pazienti, che presentavano ipercalcemia, di passare alla terapia con cinacalcet. È stata inoltre stimata una spesa, per pazienti trattati in 5 anni, compresa in un range di milioni di dollari australiani. I risultati però come detto anche questa volta non sono stati considerati sufficientemente robusti.

9 Lo Scottish Medicines Consortium non raccomanda l'utilizzo di paracalcitolo capsule ai vari dosaggi per la prevenzione e il trattamento di pazienti affetti da IPS associato a IRC agli stadi 3 e 4 e di pazienti con IRC allo stadio 5, sottoposti a emodialisi o dialisi peritoneale. Secondo il report scozzese i benefici e gli eventi avversi del paracalcitolo capsule, paragonato agli altri analoghi della vitamina D, non sono stati direttamente valutati. Inoltre, il produttore non ha presentato una robusta analisi economica per ottenere l'approvazione dello SMC[8]. La popolazione target è composta dai paziente in emodialisi, con malattia renale cronica di fase 5, e che trattati precedentemente con alfacalcidolo per via orale non avevano riportato dei buoni risultati. Il confronto è stato fatto tra il trattamento con paracalcitolo orale vs alfacalcidolo o vs calcitriolo orale. È stato sviluppato un modello di Markov comprendente sia la somministrazione orale sia endovenosa del paracalcitolo; i dati di efficacia, quali il numero di ospedalizzazioni e le morti, sono state stimate utilizzando come risultati di riferimento quelli di DataBase e di studi Americani che confrontavano l utilizzo, nella normale pratica clinica, di paracalcitolo con il calcitriolo. Dal confronto tra paracalcitolo orale vs. alfacalcidolo è risultato un ICER= sterline per QALY guadagnato, mentre vs. calcitriolo un ICER=9.593 sterline per QALY guadagnato. I risultati non sono stati ritenuti attendibili perché: i dati clinici utilizzati per il modello erano riferiti anche alla somministrazione endovenosa del paracalcitolo, non provenivano da studi randomizzati ed erano riferiti agli USA, realtà non ritenuta comparabile con la Scozia. Inoltre lo SCM ha espresso serie perplessità sull utilizzo di alfacalcidolo orale quale comparator. È stata inoltre presentata un analisi di budget impact, e sulla base di una stima di pazienti compresi tra il primo anno e il quinto anno è stato stimato un impatto netto pari a per il primo e per il quinto. Secondo la MIdlands Therapeutics review and Advisory Committee il paracalcitolo orale dovrebbe essere utilizzato solo in pazienti affetti da IRC di stadio 5 sottoposti a dialisi, se il trattamento con altri analoghi della vitamina D, meno costosi, ha fallito. Alla luce delle esigenze di monitoraggio che richiede l'uso del paracalcitolo e non essendo mai stata direttamente confrontata la formulazione orale con qualche altro analogo della vitamina D, dunque, il paracalcitolo orale non è adeguato per la prescrizione di terapie di base [9]. Inoltre si riporta per completezza che in un articolo del 2006 [11] gli autori sottolineano come il farmaco preservi i reni e pertanto comporti un risparmio in termini di costi per il Sistema Sanitario. L affermazione tuttavia non è supportata da alcuno studio economico né di tipo naturalistico né tanto meno di tipo analitico teorico.

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11 Referenza SCM [8] PBAC 2008 [7] PBAC 2009 [7] Metodologia / Tipo analisi Costo-Utilità Albero decisionale Modello di Markov Costo- Utilità Costo- Utilità Modello di Markov Confronti paracalcitolo orale vs alfacalcidolo o vs calcitriolo paracalcitolo vs calcitriolo paracalcitolo vs calcitriolo Nazione Scozia Australia Australia Pazienti/time Horizon Pazienti in emodialisi con malattia renale cronica di fase 5 precedentemente trattati con alfacalcidolo Pazienti in emodialisi con ipth>300 pg/ml fosfati>1,6mmol/l Ca>2,4mmol/L Pazienti in emodialisi con ipth>300 pg/ml e malattia renale cronica fase 5 Punto di vista/ Misura efficace SSN/ QALY SSN/ QALY SSN/ QALY Misura di costo Costi diretti sanitari Costi diretti sanitari Costi diretti sanitari Risultati Risultati poco attendibili e analisi economica poco robusta Risultati poco attendibili e analisi economica poco robusta Risultati poco attendibili e analisi economica poco robusta Criticità I Dati di efficacia sono riferirti sia alla somministrazione orale sia endovenosa L'utilizzo di alfacalcidolo come comparator L'utilizzo di dati USA Dati di efficacia non da Trial randomizzati I dati di efficacia non sono stati considerati attendibili in quanto ricavati da trial non randomizzati I dati di efficacia non sono stati considerati attendibili in quanto ricavati da trial non randomizzati Indicazione studi in corso Nel registro governativo Americano sono in corso due studi di cui solo uno di confronto diretto. Nessuno dei due in corso all'aifa, invece, utilizzano il paracalcitolo per l'indicazione terapeutica, oggetto di valutazione. Registro / Nazione Clinicaltrials USA [10] Pazienti e trattamento Disegno/Fase Misure di esito Note pz 18anni con IRC di stadio 3 e 4 con ipth<75pg/ml e con bassi livelli sierici di vit D Trattamento: Paracalcitolo cps Ergocalciferolo fiale Durata trattamento: 16 settimane RCT, in aperto, in parallelo, comparator attivo, IV End-point primario: -raggiungimento di due diminuzioni consecutive di ipth del 30% o più rispetto ai livelli basali in arruolamento

12 Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.) Di seguito vengono riportati i costi comparativi del paracalcitolo orale nei confronti delle alternative di trattamento dell'iperparatiroidismo secondario, complicazione della patologia renale. Si fa presente che per il calcolo del dosaggio del farmaco in esame, ci si è rifatti alle informazioni riportate in scheda tecnica per la cura dei pazienti affetti da insufficienza renale di stadio 3 e 4, invece e al dosaggio riportato in studio clinico [3] per i pazienti di stadio 5. In particolare vengono esposti sottoforma di range, in quanto le dosi di trattamento si presentano molto variabili e necessitano di un monitoraggio e quindi di una titolazione regolare in base ai livelli di ipth rilevato, Ca e P sierici. La somministrazione di paracalcitolo orale può essere effettuata secondo due modalità per i pazienti degli stadi precoci, comunque equivalenti tra loro, e pertanto in tabella viene riportata solo la modalità di somministrazione giornaliera (1µg -2µg una volta al giorno); mentre per i pazienti in dialisi, per i quali l'unica possibilità di somministrazione è a giorni alterni si sono triplicate le singole dosi medie riportate nello studio. La tabella riporta anche il costo ospedaliero della terapia per una settimana e per un anno di trattamento. Per i pazienti con IRC di stadio 3 e 4 il trattamento attualmente presente sul mercato italiano è il Paracalcitolo orale. Non essendo disponibili alternative terapeutiche registrate per tale indicazione, si riportano per confronto i costi relativi al calcitriolo orale usato off-label, secondo indicazione clinica:

13 Principio attivo Paracalcitolo os Calcitriolo os Dosaggio 1 µg - 2µg /die 0.25µg- 0,50µg/die Costo all'ospedale per settimana di terapia Costo all'ospedale per anno di terapia Costo al pubblico per settimana di terapia 22,47-44, , ,3 40,32-80,71 Costo al pubblico per anno di terapia 2102, ,25 0,462-0,77 22, ,015-1,7 52,92-88,65 Note dosaggio preso da scheda tecnica dosaggio secondo indicazione clinica Per i pazienti dializzati con IRC di stadio 5 sono presenti i trattamenti riportati nella tabella successiva. Costo all'ospedale Costo al pubblico Costo all'ospedale Principio attivo Dosaggio settimanale per settimana di per settimana di per anno di terapia terapia terapia Costo al pubblico per anno di terapia Note Paracalcitolo os Stadio 5 IRC: 3,9 µg - 7,6µg 3 volte a settimana 38,52-77, , ,08 69,18-138, , ,09 dosaggio medio preso da RCT Paracalcitolo ev dose iniziale pari a 0,04µg/Kg fino a 0,24 µg/kg 3 volte a settimana; dose max settimanale, somministrata negli studi clinici: 40 µg per un uomo di 70Kg la dose iniziale: 29,68-178,11; al dosaggio max sperimentato: 141,36 per un uomo di 70Kg la dose iniziale: 1547, ,65 al dosaggio max sperimentato: 7350,72 per un uomo di 70Kg la dose iniziale: 53,20-319,23 al dosaggio max sperimentato: 253,36 per un uomo di 70Kg la dose iniziale: 2773, ,65 al dosaggio max sperimentato: 13210,20 Le dosi devono essere calcolate in base ai valori iniziali di ipth Cinacalcet os 30 mg mg /die 43,23-259, , ,2 71,33-395,08 Calcitriolo ev 1 µg -8 µg 3 volte a settimana 3719, ,92-63,36 411, , Non si sono calcolati i costi per il calcitriolo ev in quanto farmaco ad uso solamente ospedaliero. Confrontando il costo singolo a µg del paracalcitolo orale rispetto al paracalcitolo endovena si constata una minima differenza di costo. Per completezza di informazione, infine, si sottolinea che il costo del farmaco somministrato contestualmente al trattamento dialitico è incluso nella tariffa dello stesso. Per 10 sedute di trattamento dialitico il costo sostenuto è di 170,9 euro.

14 Bibliografia SINTESI Caratteristiche del prodotto Il paracalcitolo è un analogo sintetico, biologicamente attivo del calcitriolo di terza generazione. Stimola selettivamente il recettore della vitamina D presente a livello delle ghiandole paratiroidee senza provocare un aumento del recettore della Vitamina D a livello intestinale e risulta meno attivo sul riassorbimento osseo. Il paracalcitolo, inoltre, stimola il recettore sensibile al calcio a livello delle ghiandole paratiroidee. Di conseguenza, il paracalcitolo riduce i livelli di paratormone (PTH) inibendo la proliferazione delle paratiroidi e diminuendo la sintesi e la secrezione di paratormone, con un impatto minimo sui livelli di calcio e fosforo; inoltre, il paracalcitolo può agire direttamente sugli osteoblasti per preservare il volume osseo e migliorare le superfici di mineralizzazione. Il ripristino dei livelli alterati di paratormone, unitamente alla normalizzazione dell omeostasi del calcio e del fosforo, può prevenire o curare la malattia ossea metabolica associata all insufficienza renale cronica. Inquadramento della patologia L'iperparatiroidismo secondario è una precoce complicazione dell'insufficienza renale cronica che avanza in funzione della diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare e degli stadi della malattia. L'iperparatiroidismo secondario è associato a molte complicazioni tra cui la malattia renale ossea, la calcificazione vascolare e dei tessuti molli, la patologia cardiovascolare e l'aumento di mortalità. Anche moderati livelli di PTH possono aumentare il rimodellamento osseo portando alla malattia dell'alto ricambio osseo (osteite fibrosa) nonché a perdita di densità ossea e integrità strutturale. L'obiettivo terapeutico, dunque, consiste nel prevenire o per lo meno ritardare lo sviluppo potenzialmente irreversibile dell'iperplasia delle ghiandole paratiroidee e della malattia minerale ossea, preservando pertanto il normale equilibrio osseo e diminuendo la mortalità e morbilità a lungo termine. Trattamenti alternativi Non si trovano tra i trattamenti alternativi registrati in Italia attualmente possibilità terapeutiche rivolte a pazienti affetti da IPS in IRC di stadio 3 e 4, eccetto un utilizzo off-label routinario di calcitriolo orale associato a supplementi di calcio. Mentre per i pazienti in dialisi di stadio terminale 5 i trattamenti sono: cinacalcet os, calcitriolo ev, paracalcitolo ev. Linee guida di trattamento esistenti Le linee guida della Società Italiana di Nefrologia propongono nella terapia dell'iperparatiroidismo secondario e della patologia ossea nelle nefropatie croniche: - calcitriolo, metaboliti attivi o analoghi della vitamina D (livello di evidenza 2). Non vi è evidenza certa invece della superiore efficacia di un prodotto o di una modalità di somministrazione rispetto ad un'altra. Rimane comunque da considerare la migliore compliance garantita dalla via ev (livello di evidenza 3). - cinacalcet, la riduzione dei livelli di PTH così conseguita si associa di frequente a riduzione sia dei livelli di calcio che di fosforo (livello di evidenza 1). Le linee guida Americane della NKF KDOQI (National Kidney Foundation Kidney Disease Outcome Quality Initiative) propongono delle linee di trattamento specificando gli stadi della patologia renale che colpisce un paziente e la malattia ossea che ne deriva. In pazienti con IRC di stadio 3 e 4: - analoghi della vitamina D in forma orale, come calcitriolo, alfacalcidolo o doxercalciferolo (evidenza - non specificato livello). In pazienti di stadio 5: - analogo attivo della vitamina D, come calcitriolo, alfacalcidolo, paracalcitolo o doxercalciferolo, presentando, tuttavia, la somministrazione intravenosa a giorni alterni come soluzione terapeutica più efficace rispetto a quella orale giornaliera per abbassare i livelli di PTH (evidenza - non specificato livello). Dati di efficacia L'efficacia di Paracalcitolo capsule è stata valutata principalmente in due studi registrativi che mirano a esaminare l'efficacia del paracalcitolo in una diversa formulazione rispetto a quella iniettabile comunemente usata per il trattamento dell'iperparatiroidismo secondario (IPS) come maggior complicazione della patologia renale (IRC). Il primo studio ha raccolto i dati da altri tre studi registrativi, si tratta di un RCT vs placebo in pazienti affetti da IPS con patologia renale di stadio 3 e 4. L'obiettivo primario di efficacia dello studio è il raggiungimento di due diminuzioni consecutive del 30 % o più dai livelli basali di ipth. Si è registrato il 91% di pz del gruppo paracalcitolo, che ha raggiunto due diminuzioni consecutive del 30% o più nei livelli di ipth a partire da quelli basali contro il 13% di pz del gruppo placebo (P <0.001). Il secondo studio è stato effettuato in pazienti affetti da IPS con patologia renale di stadio 5 e dunque sottoposti a dialisi. E' un RCT vs placebo con il trattamento somministrato anche in questo caso 3 volte a

15 settimana. L'obiettivo primario di efficacia dello studio è il raggiungimento di due diminuzioni consecutive del 30 % o più dai livelli basali di ipth ed è stato valutato in soggetti che avevano un determinato valore basale di ipth e almeno due misurazioni de ipth sul periodo di trattamento. Si è registrata una significativa percentuale di pazienti nel gruppo paracalcitolo (88%) che rispetto ai pz placebo (13%) ha raggiunto l'end-point primario di efficacia (P<0.001). Dati di sicurezza L'ipercalcemia, end-point primario relativo allo studio su pazienti con IRC di stadio 3 e 4, (almeno due consecutive misure di calcio>10.5 mg/dl) è stata osservata in 2 pazienti del gruppo Paracalcitolo (2%) contro nessun paziente del gruppo placebo, differenza peraltro non statisticamente significativa. Dai dati che emergono dal primo studio gli eventi avversi che si sono verificati durante il trattamento sono stati riportati per l'82% dei pz del gruppo paracalcitolo e nel 76% del gruppo placebo; per la maggior parte di questi eventi avversi si tratta di manifestazioni lievi o moderate e sono considerate non correlate al farmaco in studio. La reazione avversa più comunemente segnalata nei pazienti trattati con il paracalcitolo è rappresentata dall eruzione cutanea, che si è verificata nel 2% dei pazienti. Nessuna delle morti riportate nel gruppo Paracalcitolo è stato stimato essere in relazione al farmaco in studio, così come per gli eventi avversi riscontrati [2]. Anche nel secondo studio clinico su pazienti con IRC di stadio 5, bassa è la percentuale dei pz trattati col paracalcitolo che hanno sviluppato ipercalcemia: 2% vs 0% dei placebo. Gli eventi avversi possibilmente correlati al paracalcitolo, sia clinici che di laboratorio, e comunque di entità lieve e moderata sono: capogiri, diarrea, diminuzione dell'appetito, acne, sensibilità mammaria e disturbi da reflusso gastroesofageo. Altri report HTA e analisi economiche La commissione PBAC del Department of Health and Aging australiano ha dato parere negativo sull'utilizzo di paracalcitolo capsule, manifestando fondamentalmente forti dubbi sulla validità dell'affermazione clinica di superiorità del paracalcitolo sul calcitriolo, preso come principale comparator e a causa di una analisi costo-efficacia risultata incerta. Lo Scottish Medicines Consortium non raccomanda l'utilizzo di paracalcitolo capsule ai vari dosaggi per la prevenzione e il trattamento di pazienti affetti da IPS associato a IRC agli stadi 3 e 4 e di pazienti con IRC allo stadio 5, sottoposti a emodialisi o dialisi peritoneale, poiché secondo il report scozzese i benefici e gli eventi avversi del paracalcitolo capsule, paragonato agli altri analoghi della vitamina D, non sono stati direttamente valutati. Inoltre, il produttore non ha presentato una robusta analisi economica per ottenere l'approvazione dello SMC. Secondo la MIdlands Therapeutics review and Advisory Committee il paracalcitolo orale dovrebbe essere utilizzato solo in pazienti affetti da IRC di stadio 5 sottoposti a dialisi, se il trattamento con altri analoghi della vitamina D, meno costosi, ha fallito. Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.) Il costo del trattamento è notevolmente superiore rispetto al costo del trattamento con calcitriolo os che rappresenta il trattamento attualmente utilizzato nei pazienti con insufficienza renale di stadio 3 e 4, ma che può presentare come effetto collaterale l'innalzamento dei valori di CaxP. Relativamente ai pazienti in stadio 5 il trattamento orale di paracalcitolo risulta confrontabile rispetto al Cinacalcet (trattamento orale alternativo) per quanto riguarda il dosaggio inferiore mentre risulta meno costoso rispetto al dosaggio massimo del cinacalcet. Bibliografia 1. Riassunto delle caratteristiche del prodotto 2. Coyne D. et al, AJKD 2006; 47(2): Ross E.A. et al, AJN 2008; 28(1): Dati forniti dal RIDT, Registro Italiano Dialisi e Trapianti; (accesso del 20/11/2009) 5. (accesso del 15/10/2009) 6. (accesso del 5/11/2009) 7. (accesso del 13/11/2009) 8. (accesso del 15/10/2009) 9. (accesso del 2/11/2009), materiale fornito dalla ditta (accesso del 2/11/2009) 11. Cheng S. et al, TCRK 2006; 2(3):