Patologia Molecolare

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Emanuele Giordano
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1 Patologia Molecolare

2 MUTAZIONI AD EFFETTO DOMINANTE NEGATIVO DI p53

3 L effetto fenotipico delle mutazioni da perdita di funzione dipende da: 1) livello residuo di funzione genica 2) soglia di attività necessaria alla funzione fisiologica del prodotto genico

5 Rapporti tra perdita di funzione e fenotipo Attività residua della proteina Malattia recessiva Malattia dominante

6 Malattia recessiva con fenotipo graduale (DMD) Differente fenotipo (DMD BMD, COL1A1-2)

7 Il gene della Distrofina (Xp21) contiene 79 esoni codificanti 14kb di mrna, che produce una proeina di 3685 aa Delezioni di questo gene possono dare due diverse distrofie muscolari: Duchenne (frameshift) Becker (in frame)

9 Mutazioni con guadagno di funzione Richiede mutazioni specifiche quindi è un fenomeno più raro Distinte mutazioni possono dare fenotipi diversi La malattia è caratterizzata da omogeneità della mutazione

10 Meccanismi delle mutazioni da guadagno di funzione Disfunzione Gene Malattia Iperespressione PMP22 Charcot-Marie-Tooth Recettore costitutivamente attivo Ret MEN2A, MEN2B Canale ionico inappropiatamente aperto Acquisizione di nuova specificità SCN4A PI Paramiotonia congenita Deficit di α 1 -antitripsina Aggregazione tra proteine Proteine chimeriche HD BCR-ABL Corea di Huntington Leucemia mieloide cronica

11 Acondroplasia Mutazioni nel recettore nel gene FGF receptor 3 G380R (la glicina sostituisce l arginina) Attivazione costitutiva del recettore

12 Acondroplasia Displasia tanatoforica tipo I Ipocondroplasia

13 In alcuni casi lo stesso gene può subire mutazioni da perdita o da guadagno di funzione e causare malattie molto diverse RET Morbo di Hirschprung FMTC MEN2

14 Le mutazioni germline GoF di Ret

15 Le mutazioni germline GoF di Ret

16 Malattia di Charcot Marie Tooth Carattere AD Mutazione puntiforme o duplicazione gene della mielina periferica 22 (PMP22) Duplicazione in casi familiari = 70% In casi sporadici = 90% 90% delle duplicazioni de novo nella meiosi maschile Difetto nella formazione/mantenimento della mielina

18 normale Charchot-Marie-Tooth Neuropatia Regione 1.5 Mb nel cromosoma 17 Gene PMP22 (mielina dei nervi periferici) Eterozigote duplicazione Eterozigote delezione Omozigote duplicazione Mutazione perdita di funzione Mutazione attivante

20 Malattie genetiche dell emoglobina Oltre il 5% della popolazione mondiale è portatore sano di mutazioni che causano emoglobinopatie

21 Struttura dell emoglobina

22 Organizzazione dei geni delle globine α like Cromosoma 16 β like Cromosoma 11 (<2%) (>98%) embrione feto adulto

23 Sviluppo dell eritropoiesi % sintesi globine α β γ α β γ nascita Esempio di regolazione sequenziale dell espressione

24 Regione di controllo del locus LCR (super-enhancer) Dominio cromatinico aperto Regolazione espressione/switch

25 Malattie genetiche dell emoglobina Varianti strutturali Anemie emolitiche Sintesi sbilanciata delle catene Talassemie

26 Anemia falciforme Carattere AR Mutazione puntiforme nel gene della β globina Prima emoglobina anomala identificata Sostituzione GAG GTG: Glu6Val Nessun effetto sulla funzione normale ma GoF

27 La sostituzione di un aa polare con uno idrofobico causa interazioni adesive tra le molecole di Hb

28 Acquisto di una nuova funzione dell HbS Val-His-Leu-Thr-Pro-Glu-Glu Val-His-Leu-Thr-Pro-Val-Glu emoglobina normale emoglobina alterata

29 Anemia falciforme Nel sangue deossigenato solo 1/5 dellhb S è solubile

30 Anemia Falciforme Stato clinico Emoglobina (composizione) Genotipo normale Hb A (α 2 A β 2A ) αα/αα β/β portatore Hb A, Hb S (α A 2 β 2A ) (α A 2 β 2S ) αα/αα β/β S anemia Hb S (α 2 A β 2S ) αα/αα β S /β S

31 Le relazioni di dominanza variano secondo il fenotipo preso in considerazione

32 Talassemie Sintesi non bilanciata (più raramente instabilità) di una o più catene della globina La catena in eccesso precipita all interno della cellula Anemia ipocromica e microcitica α-talassemia (delezioni) β-talassemia (mutazioni puntiformi)

33 α-talassemie Alterazioni nella produzione di α-globina interessano sia le emoglobine fetali che quelle adulte % sintesi globine α β γ α β γ nascita

34 α-talassemie (delezioni) Appaiamento omologo e crossing over ineguale

35 α-talassemie Tetrameri di beta globina (Hb H) Tetrameri di gamma-globina (Hb di Bart) Entrambi incapaci di rilasciare l ossigeno nei tessuti Idrope fetale (grave ipotonia eaccumulo generalizzato di fluidi) Assenza parziale: inclusioni di Hb H negli eritrociti e prematura eliminazione da parte della milza

36 normale tratto α talassemico silente portatore α talassemia (lieve anemia) tetrameri β anemia moderatamente grave tetrameri γ Idrope fetale

37 α-talassemie da mutazioni diverse Molto rare Mutazioni che inattivano il LCR del cluster alfa Mutazioni puntiformi che causano instabilità della catena alfa (prolungamento dell ORF) Hb Constant Spring

38 β-talassemie Insorge dopo la nascita Precipitazione delle catene alfa in eccesso Cattura dei globuli rossi deformati da parte della milza

39 mutazioni che causano talassemia β

40 Alterazioni di splicing che causano talassemia β Sito criptico mutazione

41 β-talassemia Corpo di Heinz nel globulo rosso: precipitazione delle catene α in eccesso

43 Iperlipoproteinemie Ruolo nell infarto del miocardio Elevato livello plasmatico di lipidi (colesterolo, trigliceridi) e lipoproteine Alcune forme sono monogeniche

44 Ipercolesterolemia familiare (difetto nei recettori LDL) Autosomico dominante Elevati livelli di colesterolo-ldl +/ e / sviluppano cardiopatia da formazione di placche ateromatose, xantomi cutanei e tendinei, arcus corneae

45 Ipercolesterolemia familiare 1/500 1/ normali eterozigoti omozigoti Effetto dose: Esordio più precoce e decorso peggiore negli omozigoti Livelli di colesterolo mg/dl

46 Ipercolesterolemia familiare È importante avere una diagnosi sugli individui che presentano il quadro della iperlipoproteinemia di tipo 2 1/20 (5%) ha la forma monogenica La maggior parte ha una forma multifattoriale

47 Le 5 classi di mutazioni del recettore dell LDL

48 Localizzazione delle mutazioni nel gene dell LDLr

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