La gestione della terapia antitrombotica nelle procedure endoscopiche

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1 La gestione della terapia antitrombotica nelle procedure endoscopiche Negli ultimi anni vi è stato un utilizzo sempre più intensivo della terapia anticoagulante e antiaggregante, soprattutto nella popolazione anziana. Ciò ha portato ad un aumento degli eventi emorragici con necessità di procedure endoscopiche, sia in emergenza che in elezione. La corretta gestione di tali soggetti prevede l attenta valutazione e il bilanciamento dei rischi trombotici e di quelli emorragici, sempre in rapporto alla malattia di base del paziente. In recent years there has been a progressively more intensive use of anticoagulant and antiplatelet therapy, especially in the elderly population. This led to an increased number of endoscopic procedures due to bleeding events, both in emergency and in an outpatient setting. Proper management of these subjects requires a careful assessment of thrombotic and hemorrhagic risk, always taking into account the underlying disease of the patient. Parole chiave: terapia anticoagulante e antiaggregante, procedure endoscopiche, emorragia gastrointestinale Key words: anticoagulant and antiplatelet therapy, endoscopic procedures, gastrointestinal haemorrage Enrico Bottona Maurizio Pantalena Nicoletta Merlini S.S.D. di Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva ULSS 5 "Ovest Vicentino" Ospedale Cazzavillan di Arzignano (VI) Introduzione Non tutte le procedure endoscopiche presentano uguale rischio emorragico. Per tale motivo si distinguono procedure a basso rischio (endoscopia diagnostica con biopsia) e procedure ad alto rischio di complicanze emorragiche (endoscopia operativa). Negli ultimi anni si è inoltre osservato un progressivo aumento dei pazienti trattati con farmaci antitrombotici (tabella 1), anche per l aumento dell età media della popolazione che espone a rischio di patologie trombotiche. Numerosi studi hanno evidenziato che la sospensione del trattamento anticoagulante/antiaggregante in pazienti appartenenti a particolari classi di rischio espone gli stessi ad aumento della probabilità di presentare complicanze tromboemboliche. Per tale motivo si sono evidenziate condizioni a basso ed alto rischio di evento tromboembolico in caso di sospensione della terapia antitrombotica (tabella 2). 225

2 226 tab. 1: pazienti trattati con farmaci antitrombotici Gestione della terapia antitrombotica in pazienti che devono essere sottoposti a procedure endoscopiche in elezione Endoscopia diagnostica L acido acetilsalicilico (ASA) aumenta il tempo di sanguinamento, tuttavia nessuno studio ha dimostrato che né ASA né clopidogrel aumentino il rischio emor- Protocolli di sospensione CLASSE ARMACOLOGICA PRINCIPIO ATTIVO DURATA AZIONE ELEZIONE URGENZA Antiaggreganti Ac. Acetilsalicilico 10 giorni Non previsto Trasfondere piastrine ANS Varia Non previsto Trasfondere piastrine Dipiridamolo 2-3 giorni Stop Trasfondere piastrine Clopidogrel, ticlopidina 5-7 giorni Stop Tirofiban, abciximab, eptifibatide Varia Non previsto Trasfondere piastrine ± desmopressina (off label) se sovradosaggio Trasfondere piastrine; dialisi se sovradosaggio Anticoagulanti Warfarin 3-5 giorni Stop vitamina K ± P o CPC Eparina 4-6 ore Stop Stop o solfato di protamina Eparina a basso peso molecolare ore Stop Stop o solfato di protamina tab. 2: condizioni di rischio di evento tromboembolico in caso di sospensione della terapia antitrombotica PROCEDURE A BASSO RISCHIO EGDS, colonscopia, rettosigmoidoscopia con biopsia ERCP senza sfinterotomia Ecoendoscopia senza NAB Enteroscopia diagnostica anche con doppio pallone Videocapsula Posizionamento di stent (senza dilatazione) CONDIZIONI A BASSO RISCHIO ibrillazione atriale non associata a difetti valvolari o parossistica Protesi valvolare biologica Protesi valvolare aortica meccanica Trombosi venosa profonda PROCEDURE AD ALTO RISCHIO Polipectomia Papillosfinterotomia Dilatazione pneumatica o meccanica Posizionamento di PEG Enteroscopia operativa Ecoendoscopia con NAB Ablazione neoplastica (qualsiasi tecnica) Cistogastrostomia Trattamento di varici esofagee CONDIZIONI AD ALTO RISCHIO ibrillazione atriale associata a valvulopatia, protesi valvolari, scompenso cardiaco congestizio, E sistolica < 35%, storia di tromboembolia, ipertensione, diabete mellito, età > 75 aa Protesi valvolare mitralica meccanica Protesi valvolare meccanica e pregresso evento tromboembolico Posizionamento stent coronarico < 1 anno Sindrome coronaria acuta Coronarografia con angioplastica dopo IMA ragico nei pazienti sottoposti ad endoscopia con o senza esecuzione di biopsie. Inoltre vi è l evidenza che continuare la terapia con warfarin durante il periodo periendoscopico espone il paziente ad un basso rischio di sanguinamento. Ciò è stato evidenziato da uno studio retrospettivo condotto nel 1999 su 104 pazienti sottoposti a procedure endoscopiche diagnostiche durante terapia anticoagulante con warfarin. In 65 procedure a basso rischio eseguite in pazienti che non avevano sospeso il trattamento non veniva evidenziata alcuna complicanza emorragica. Polipectomia endoscopica La polipectomia è una procedura operativa che espone ad elevato rischio di sanguinamento i pazienti in trattamento con anticoagulanti orali e quelli nei quali non ne sia stata sospesa l assunzione per un tempo sufficiente (è consigliato comunque valutare l efficienza coagulativa mediante un INR recente). Sembrerebbe che il posizionamento in senso profilattico di hemoclip possa ridurre il rischio emorragico, tuttavia sono necessari studi controllati per poterlo confermare e raccomandare. Per quanto riguarda invece l assunzione di ASA, da numerosi studi prospettici e retrospettivi non è risultato evidente un aumento significativo del rischio di emorragia post polipectomia. Papillosfinterotomia e posizionamento gastrostomia percutanea (PEG) Il rischio di sanguinamento post papillosfinterotomia arriva fino al 2% e non sembra essere influenzato dall assunzione di ANS o ASA. Sicuramente la ripresa dell assunzione di warfarin o eparina ev (UH) entro 3 giorni dalla procedura aumenta il rischio di una possibile complicanza emorragica.

3 Nel primo posizionamento di PEG il rischio di sanguinamento può raggiungere il 2.5%, mentre un recente studio retrospettivo su pazienti sottoposti a PEG non ha dimostrato un aumentato rischio emorragico in pazienti con alterazioni dell INR. Rischi correlati all interruzione della terapia antitrombotica Nel caso di terapia antitrombotica che venga somministrata solo per un periodo di tempo limitato, le procedure in elezione andrebbero procrastinate, se possibile, al termine della terapia profilattica. Ciò è vero per pazienti con trombosi venosa profonda (TVP) e con posizionamento di stent medicati. Quando non è possibile posticipare l intervento endoscopico al termine del trattamento antitrombotico, la gestione di quest ultimo andrà valutata caso per caso. La somministrazione di vitamina K per far rientrare rapidamente in range l INR è da sconsigliare, dato che ciò prolungherebbe il tempo necessario per raggiungere il range terapeutico una volta che venga ripresa la terapia anticoagulante. Ruolo della bridge therapy La bridge therapy prevede che i pazienti in warfarin vengano posti in trattamento con eparina a basso peso molecolare (LMWH), onde prevenire le complicanze tromboemboliche da sospensione di warfarin, anche se le evidenze scientifiche in merito sono ancora limitate. Le attuali linee guida della gestione dell anticoagulazione vengono rappresentate nella tabella 3. Ripresa della terapia dopo il trattamento endoscopico Il momento in cui riprendere la terapia antitrombotica non è stato ancora codificato dalla comunità scientifica. La valutazione va fatta considerando il rischio di emor- tab. 3: attuali linee guida della bridge therapy per la gestione dell anticoagulazione IBRILLAZIONE ATRIALE VALVULOPATIA CARDIACA Nessuna COMORBIDITÀ Valvola meccanica Storia di eventi cerebrovascolari Tromboembolismi sistemici Valvola meccanica bileaflet Valvole aortiche Valvola meccanica mitralica o aortica associata a fibrillazione atriale Evento tromboembolico sistemico Più di due valvole meccaniche Stati ipercoagulativi Valvola meccanica tricuspidale ragia e il rischio di trombosi. La American Hearth Association (AHA) ha suggerito di riprendere il trattamento con warfarin il giorno dopo l endoscopia operativa nei pazienti con patologia valvolare e basso rischio tromboembolico. Una recente review ha suggerito di riprendere la somministrazione del warfarin la sera stessa della procedura, dato che il raggiungimento del range terapeutico non è immediato. Si può considerare di procrastinare la ripresa del warfarin nel caso di papillosfinterotomie, di polipectomie del duodeno o di polipectomia di voluminosi polipi del colon, ma in merito a ciò mancano delle forti evidenze. Qualora ASA ed antiaggreganti siano stati sospesi prima della procedura, essi vanno ripresi il giorno dopo la stessa. La ripresa della terapia con eparine può avvenire da 2 a 6 ore dopo la procedura. L endoscopia nell urgenza emorragica nei pazienti in terapia anticoagulante Sospensione o ricoagulazione farmacologica Circa il 5% dei pazienti in terapia anticoagulante presenta almeno un episodio di emorragia digestiva. Sospendere o ridurre la terapia anticoagulante necessita in questi casi della valutazione individuale del rischio tromboembolico e della persistenza del sanguinamento. Vi è indicazione alla somministrazione di vitamina K che a dosaggi di 1-5 mg e.v. agisce nell ordine di alcune ore; in caso di gravi emorragie a rischio di vita si utilizzano dosaggi maggiori (10 mg e.v.) che hanno azione più rapida ma possono causare resistenza alla ripresa della terapia dicumarolica nella settimana successiva. Plasma fresco congelato (P), Complesso Protrombinico Concentrato (CPC) e attore GESTIONE TERAPIA ANTICOAGULANTE Stop warfarin 3-5 gg prima Ripresa warfarin entro 24 h Stop warfarin, iniziare UH quando INR 2 Ultima somministrazione 6 h prima dell intervento Ripresa con warfarin e UH dalla sera e fino al raggiungimento del range terapeutico Dosi terapeutiche di LMWH possono sostituire UH 3-5 giorni Stop warfarin ore prima fino a raggiungere INR < 1.5 Riprendere warfarin entro 24 ore Stop warfarin, iniziare UH quando INR 2 Ultima somministrazione 6 h prima dell intervento Ripresa con warfarin e UH dalla sera e fino a raggiungimento del range terapeutico Dosi terapeutiche di LMWH possono sostituire UH VII ricombinante hanno azione più rapida e possono essere presi in considerazione nei gravi sanguinamenti nell attesa dell azione della vit. K. Nei pazienti con valvole meccaniche, alte dosi di vit. K possono determinare uno stato di ipercoagulabilità per cui può essere più indicato un trattamento con P o CPC con o senza basse dosi di vit. K. Dati recenti evidenziano che per la normalizza- 227

4 228 Enrico Bottona et al > Terapia antitrombotica ed endoscopia zione dell INR possono essere necessari 2-4 L di P con rischio di sovraccarico di liquidi; l uso di CPC ha un effetto più rapido del P e, personalizzando il dosaggio in base ad INR basale, INR desiderato e peso, si ottiene in 15 minuti la normalizzazione dell INR nell 89% vs 43% del dosaggio standard (p<0.001). Efficacia delle procedure endoscopiche nei pazienti in terapia antitrombotica La maggior parte delle lesioni emorragipare nei pazienti scoagulati è alla portata delle procedure endoscopiche e l ulcera peptica rappresenta circa la metà di questi casi. In uno studio retrospettivo in pazienti in terapia dicumarolica con emorragia digestiva non vi erano differenze in termini di outcome (ospedalizzazione, trasfusioni, risanguinamenti, chirurgia, mortalità) fra quelli in range terapeutico rispetto a quelli con INR oltre il range terapeutico (cut-off 4, media 8.4). La valutazione ed il trattamento endoscopico in queste condizioni è pertanto corretto e sicuro. Ripresa della terapia antitrombotica dopo emostasi endoscopica Questi pazienti necessitano in genere di riprendere la terapia antitrombotica dopo l emostasi endoscopica ma vi sono pochi dati sul corretto timing. Un recente studio randomizzato ha mostrato che nei pazienti in terapia con ASA a basse dosi il trattamento con inibitori della pompa protonica dopo emorragia da ulcera può consentire la rapida ripresa della terapia pur con lieve aumento (non significativo) dei risanguinamenti e può ridurre significativamente la mortalità per eventi cardiovascolari. Endoscopia nel paziente con stent vascolare o sindrome coronarica acuta in trattamento antitrombotico Endoscopia in elezione in pazienti in trattamento con aspirina + clopidogrel L uso della doppia antiaggregazione con aspirina e clopidogrel nel trattamento dei pazienti con stent vascolare, sindrome coronarica acuta e malattie cerebrovascolari è diventato il trattamento comune nella pratica clinica odierna. La duplice terapia antiaggregante, peraltro, aumenta di 3 volte il rischio di sanguinamento rispetto all uso di un singolo farmaco antitrombotico. Secondo le linee guida delle associazioni cardiologiche americane (AHA e American College of Cardiology) la doppia antiaggregazione dovrebbe essere mantenuta per almeno 1 mese dopo il posizionamento di stent metallico, dopo 6-12 mesi in caso di stent a rilascio di farmaci, 6 mesi dopo infarto non-q. In caso di interruzione prematura della terapia antitrombotica vi è elevato rischio di occlusione dello stent per cui si tende a mantenere il paziente in trattamento per il periodo ottimale, nonostante il rischio emorragico. In quest ottica, tutte le procedure endoscopiche ad alto rischio in elezione, dovrebbero essere rimandate sino a che il paziente ha ricevuto il periodo di trattamento raccomandato. Dopo tale periodo l endoscopia è spesso eseguita sospendendo uno dei due agenti antitrombotici, sebbene non vi siano trials specifici che confrontino il rischio emorragico derivante dalla sospensione di un farmaco rispetto ad un altro. Anche se il clopidogrel sembra essere più efficace nel ridurre il rischio di eventi ischemici, vi sono molti più dati sulla sicurezza della polipectomia durante terapia con aspirina. Si consiglia pertanto di sospendere la tienopiridina (clopidogrel o ticlopidina) 5-7 giorni prima del trattamento elettivo in caso di procedura a rischio. Endoscopia in urgenza in pazienti in trattamento con aspirina + clopidogrel Si stima che 1-3% dei pazienti con sindrome coronarica acuta possa sviluppare un sanguinamento gastrointestinale. Pazienti con sindrome coronarica acuta che presentano un emorragia digestiva hanno un aumento del rischio di mortalità da 4 a 7 volte rispetto ai non sanguinanti. L endoscopia è utile soltanto in caso di sanguinamento significativo e non in caso di perdita occulta. Essa rimane comunque indagine fondamentale per valutare la fonte del sanguinamento e rende possibile l intervento terapeutico. Sebbene non sia stato ancora chiaramente dimostrato un impatto sulla mortalità, sicuramente l endoscopia riduce il rischio di risanguinamento, la necessità di chirurgia e di trasfusioni. In letteratura esistono pochi dati su quale sia la gestione farmacologica appropriata. Alcuni autori consigliano di sospendere aspirina e clopidogrel per 24 ore dopo una emorragia significativa. È una decisione opinabile in quanto l attività antiaggregante può continuare sino a 5 giorni dalla sospensione e la prematura interruzione della terapia antiaggregante è il principale fattore di rischio di trombosi dello stent. In caso di grave sanguinamento l uso del concentrato piastrinico è controverso. In teoria è indiscutibile che l'unico modo per ripristinare la funzione piastrinica dopo doppia antiaggregazione sia rimpiazzarle. In realtà non esistono studi che dimostrino che la trasfusione di PLT migliori gli outcomes. Vi è inoltre letteratura che evidenzia come l'infusione di piastrine sia associata ad un rischio aumentato di complicanze (trombosi dello stent, IMA) in pazienti con complicanza emorragica post stent coronarico. In tale situazione, pertanto, l'uso del concentrato piastrinico è discutibile e potenzialmente controindicato.

5 Infine, la decisione di riprendere la terapia antiaggregante deve essere il risultato del bilanciamento fra il rischio trombotico e il rischio di ripresa dell emorragia. Il clopidogrel è più efficace dell ASA, in monoterapia, nella prevenzione della trombosi coronarica. L aspirina ha sicuramente un ruolo causale nel danno gastrointestinale e la sua sospensione facilita la guarigione mucosa. Per queste ragioni ed in assenza di evidenza scientifica che supportino linee guida, si può raccomandare la ripresa del clopidogrel entro 1-2 giorni e dell aspirina entro 1-2 settimane. Conclusioni Prima di sottoporre ad esame endoscopico un paziente in trattamento anticoagulante o antiaggregante si dovrebbero valutare la reale urgenza della procedura, il rischio emorragico del solo trattamento antitrombotico, il rischio emorragico dell intervento endoscopico, il rischio trombotico della sospensione della terapia. La corretta valutazione di questi fattori e il loro bilanciamento permette un efficace e sicura gestione del paziente. Le raccomandazioni illustrate sono state tratte dalle ultime linee guida della American Society for Gastrointestinal Endoscopy, American Hearth Association e American College of Cardiology. Corrispondenza Enrico Bottona S.S.D. di Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva Ospedale Cazzavillan Via del Parco, Arzignano (VI) Tel ax enrico.bottona@ulss5.it Bibliografia 1. B. Gerson et al. Effect and oucomes of the ASGE guidelines o the periendoscopic management of patients who take anticoagulants. Am J Gastroenterol 2000;95: A. Kwok et al. Management of Anticoagulation Before and After Gastrointestinal Endoscopy. Am J Gastroenterol 2009;104: American Society of Gastrointestinal Endoscopy (ASGE). Management of antithrombotic agents for endoscopic procedures. Gastr End 2009;70: Hallas J, Dall M, Andries A et al. Use of single and combined antithrombotic therapy and risk of serious upper gastrointestinal bleeding: population based case-control study. BMJ 2006;333: King SB 3rd, Smith SC Jr, Hirshfeld JW Jr et al focused update of the ACC/AHA/SCAI 2005 guideline update for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task orce on Practice guidelines. J Am Coll Cardiol 2008;51: akovou I, Schmidt T, Bonizzoni E et al. Incidence, predictors, and outcome of thrombosis after successful implantation of drugeluting stents. JAMA 2005;293: Hui AJ, Wong RM, Ching JY et al. Risk of colonoscopic polypectomy bleeding with anticoagulants and antiplatelet agents: analysis of 1657 cases. Gastrointest Endosc 2004;59: Sawhney MS, Salfiti N, Nelson DB et al. Risk factors for severe delayed postpolypectomy bleeding. Endoscopy 2008;40: Sherwood MW, Wang TY, Becker RC. How should patients requiring dual antiplatelet therapy be managed when undergoing elective endoscopic gastrointestinal procedures? Curr Treat Options Cardiovasc Med eb;13(1): Al-Mallah M, Bazari RN, Jankowski M et al. Predictors and outcomes associated with gastrointestinal bleeding in patients with acute coronary syndromes. J Thromb Thrombolysis 2007;23: Abbas AE, Brodie B, Dixon S et al. Incidence and prognostic impact of gastrointestinal bleeding after percutaneous coronary intervention for acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2005;96: Cappell MS. Safety and efficacy of colonoscopy after myocardial infarction: an analysis of 100 study patients and 100 control patients at two tertiary cardiac referral hospitals. Gastrointest Endosc 2004;60: Spier BJ, Said A, Moncher K, Pfau PR. Safety of endoscopy after myocardial infarction based on cardiovascular risk categories: a retrospective analysis of 135 patients at a tertiary referral medical center. J Clin Gastroenterol 2007;41: Yachimski P, Hur C. Upper endoscopy in patients with acute myocardial infarction and upper gastrointestinal bleeding: results of a decision analysis. Dig Dis Sci 2009;54: Henriksen PA et. Al. Management of upper gastrointestinal haemorrhage complicating dual anti-platelet therapy. Q J Med 2008;101: Rubin et al. Acute GI bleeding in the setting of supratherapeutic international normalized ratio in patients taking warfarin: endoscopic diagnosis, clinical management, and outcomes. Gastrointest Endosc 2003 Sep;58: Sung JJ et al. Continuation of low-dose aspirin therapy in peptic ulcer bleeding: a randomized trial. Ann Intern Med Jan 5;152: van Aart L et al. Individualized dosing regimen for prothrombin complex concentrate more effective than standard treatment in the reversal of oral anticoagulant therapy: an open, prospective randomized controlled trial. Thromb Res. 2006;118(3): Schulz C, Schömig A, Kastrati A. Acute coronary artery stent thrombosis following rapid renewal of functional platelets: implications for intensified antiplatelet therapy. Thromb Haemost 2006;96: