I meccanismi della rigenerazione nelle lesioni nervose periferiche

Transcript

1 I meccanismi della rigenerazione nelle lesioni nervose periferiche Salvatore Monaco Dipartimento Scienze Neurologiche e della Visione, Università di Verona Peschiera del Garda, 23 ottobre 2009

2

3

4 Lesioni del SNP: perdita di funzioni motorie, sensitive, autonomiche Deficit compensato da rigenerazione assonale reinnervazione collaterale rimodellamento dei circuiti Capacità rigenerative: età sede e tipo di lesione nervo interessato gap tra i tronchi (moderato < 2 cm; minimo > 4 cm)

5 Danno assonale da patologia neurologica o lesione traumatica: RETRAZIONE ASSONALE inibizione polimerizzazione MT o della dineina DEGENERAZIONE ASSONALE degenerazione walleriana dying back (SMA, NP, assenza di NGF) atrofie neuritiche (AD, PD, HD)

6 frammentazione distale dell assone e della mielina reazione assonale prossimale cromatolisi retrazione dell albero dendritico e stripping

7 Degenerazione Walleriana (Waller 1850) Serie di eventi nell assone distale quando disconnesso dal corpo cellulare Accumulo di materiale nella porzione prossimale del moncone distale (da blocco del trasporto retrogrado) Dissoluzione dei neurofilamenti e del citoscheletro (da proteasi Ca++-sensibili calpaina) Degenerazione assonale scatena una serie di risposte dalle cellule di Schwann e macrofagiche Degenerazione visibile entro poche ore dall insulto e presente per 1-2 settimane con progressione prossimo-distale

8 Le cellule di Schwann iniziano il distacco della mielina e la distruzione della mielina dopo assotomia Aumentata espressione di MCP-1, TNFalfa, IL-1beta con conseguente incremento delle fosfolipasi intracellulari ed extracellulari (dopo poche ore) Aumentata produzione di lisofosfotidilcolina (agente mielinolitico) TNFalfa, IL-1beta: stimolano la produzione delle metallopeptidasi della matrice extracellulare Eliminazione della mielina comporta la rimozione di fattori inibitori la rigenerazione (MAG, Nogo)

9

10 MCP 1, LIF, IL1: secrete dalle CS reattive Reclutamento di macrofagi ematogeni Proliferazione delle CS molto alto a 3 giorni continua sino a 2-3 settimane con sintesi di laminina e fibronectina Inibizione della proliferazione delle CS comporta un difettiva rigenerazione assonale

11 Laminine: stimolano crescita assonale e la rigenerazione Condroitin solfato proteoglicani (CSPG): inibiscono la crescita Laminine e CS-6 PG sono colocalizzate

12 Fattori neurotrofici Fattori di crescita (componenti matrice extracellulare) CME: stimolatori o inibitori per la crescita assonale

13 SEGMENTO DISTALE DI NERVO DOPO LESIONE PERIFERICA

14 Degenerazione fibre amieliniche

15 B: frammentazione distale dell assone e della guaina mielinica, fagocitosi, cromatolisi e retrazione dell albero dendritico C: sprouting assonali con proliferazione delle cellule di Schwann, allineate in bande di Bungner D: Riconnessione con il target periferico (assone più sottile e con internodi più corti)

16 frammentazione distale dell assone e della mielina reazione assonale prossimale cromatolisi retrazione dell albero dendritico e stripping

17 Segnali di lesione operanti in sequenza temporale Scariche con depolarizzazione sostenuta, influsso intracellulare di Ca++, attivazione di VGNC Interruzione di trasporto retrogrado di regolatori negativi della crescita assonale Trasporto retrogrado di proteine attivate

18 Axonal injury signaling : attivazione di kinasi (JNK) translazione assonale di mrna attivazione di fattori di trascrizione tramite LIF, IL-6 Somatic injury signaling : camp, attivazione di GAP-43, neurotrofine

19 frammentazione distale dell assone e della mielina reazione assonale prossimale reazione neuronale retrazione dell albero dendritico e stripping

20 Lesioni del SNP adulto reattiva la capacità di crescita intrinseca e può permettere la rigenerazione Paradigma della conditioning lesion

21 Incremento dello stato intrinseco di crescita dopo conditioning lesion : Alterazioni dell espressione genica, della translazione cellulare e assonale di Tub

22 frammentazione distale dell assone e della mielina reazione assonale prossimale cromatolisi retrazione dell albero dendritico e stripping

23 Stripping sinaptico dopo lesione assonale 1d Controllo 4d 1d 7d 7d 21 d 7d

24 Stripping sinaptico 7 giorni dopo assotomia periferica Motoneurone Neurone sensitivo

25 Neuroni sensitivi del GRD Controlli 4d 48 d

26 Nucleo gracile dopo assotomia periferica 1 d Controllo 7 d 7 d 7 d

27 Neuropatia HIV-associata: tossicità di gp120 a livello assonale e cellulare

28 Degenerazione dying-back: neurone dipendente da fattori di crescita del target processo simile all apoptosi DEGENERAZIONE ASSONALE DISTALE INTERAZIONE GLIA- ASSONE Hoke A, Arch Neurol, 2006