INTRODUZIONE ALL ANALISI DEI DATI DI SOPRAVVIVENZA

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1 INTRODUZIONE ALL ANALISI DEI DATI DI SOPRAVVIVENZA Dott. Simone Accordini Sezione di Epidemiologia & Statistica Medica Università degli Studi di Verona DISEGNO DI COORTE ESPOSTI (D 1 OUTCOME NON ESPOSTI (D 0 OUTCOME momento dello studio direzione dello studio 1. selezione di soggetti che non hanno l outcome sulla base dello status di esposizione (D 2. misurazione prospettica dell occorrenza dell outcome confronto degli esposti e dei non esposti rispetto alla distribuzione dell outcome 1

2 DISEGNO DI COORTE: DATI COME PERSONE-TEMPO i soggetti possono entrare nello studio in momenti diversi alcuni soggetti vengono persi al follow-up POICHE... un soggetto è effettivamente a rischio solo fino a quando non sviluppa la malattia PERSONE-TEMPO: somma di tutti i tempi di osservazione dei soggetti a rischio Esempio: 1/1/ /1/ Sviluppo della malattia Persone- = = 26 persone-anno 2

3 TASSO DI INCIDENZA (I: misura della velocità media di comparsa dei nuovi eventi di malattia in una popolazione I = r PT -1 PT = persone- r = numero di nuovi casi nel periodo tra t 0 e t 1 Tra t 0 e t 1 : PT = 26 persone-anno numero di nuovi casi = 3 1/1/ /1/ Sviluppo della malattia I = 3/26 persone-anno = casi per anno -1 Il tasso: è espresso come numero di casi per -1 viene generalmente moltiplicato per una costante di convenienza (100; 1000; I 3 1 = *1000 = 115 (x 1000 anni casi ogni 1000 persone osservate per un anno 3

4 l unità di è arbitraria: il tasso può essere espresso in giorni -1, mesi -1, anni -1,... I 3 1 = *1000 = 115 (x 1000 anni 26 anni 115 casi ogni 1000 persone osservate per un anno I 3 1 = *1000 = 9.6 (x 1000 mesi 312mesi 9.6 casi ogni 1000 persone osservate per un mese Esempio: In uno studio sulla relazione tra l utilizzo di ormoni nella post-menopausa e l insorgenza di CHD, si sono evidenziati 90 nuovi casi tra donne in menopausa, per un periodo totale di follow-up di persone-anno. I = 90 = x anni casi per 100 persone all anno oppure 8.5 casi per 1000 persone all anno oppure 85 casi per persone all anno 4

5 Esercizio: Calcolate il tasso di incidenza sulla base dell esperienza di malattia dei 14 soggetti tra l 1/1/1986 e l 1/1/1989 rappresentata nel seguente grafico. OUTCOME DICOTOMICO DATI COME PERSONE-TEMPO Esposti (D 1 Non Esposti (D 0 Totale num. di casi r 1 r 0 r persone- PT 1 PT 0 PT 5

6 Esempio: Studio di coorte sulla relazione tra la somministrazione ripetuta di esami radiografici al torace e l occorrenza del tumore al seno in donne con la tubercolosi (Boice & Monson. J Natl Cancer Inst 1977;59: Radiazioni SI (D 1 NO (D 0 Totale Casi di tumore al seno Persone-anno INFERENZA SU TASSI DI INCIDENZA Esempio (continua: Radiazioni SI (D 1 NO (D 0 Totale Casi di tumore al seno Persone-anno I 1 = 41 / persone-anno = casi per persona-anno = 146 casi per persone-anno I 0 = 15 / persone-anno = casi per persona-anno = 79 casi per persone-anno 6

7 MISURA DELL EFFETTO RELATIVO rischio relativo (RR = I 1 / I 0 RR > 1 RR < 1 RR = 1 l esposizione è un fattore di rischio l esposizione è un fattore protettivo l esposizione non è un determinante Esempio (continua: Radiazioni SI (D 1 NO (D 0 Totale Casi di tumore al seno Persone-anno RR = I 1 / I 0 = 1.86 Una malata di tubercolosi esposta a ripetuti esami radiografici al torace ha un rischio di sviluppare un tumore al seno superiore dell 86% del rischio per una malata di tubercolosi non esposta. 7

8 DISEGNO DI COORTE: ANALISI DELLA SOPRAVVIVENZA esposizione ad un potenziale determinante trattamento survival time (durata della sopravvivenza failure time ( di insuccesso OUTCOME EVENTO INIZIALE EVENTO CRITICO DI INTERESSE (ENDPOINT SURVIVAL TIME EVENTO INIZIALE: studi clinici diagnosi, randomizzazione, inizio trattamento studi epidemiologici esposizione ENDPOINT: morte per qualsiasi causa overall survival morte per causa specifica survival progressione della malattia, mancata risposta, remissione parziale, recidiva locale e/o metastasi a distanza, grave tossicità, morte event free survival ricorrenza della malattia (se in remissione all inizio del follow-up disease free survival 8

9 TEMPO DI CALENDARIO TEMPO DI OSSERVAZIONE PAZIENTE PAZIENTE 1/1/ /12/ /12/ mesi INIZIO DELLO STUDIO FINE DEL RECLUTAMENTO FINE DELLO STUDIO TEMPO DI ENTRATA TEMPO MASSIMO DI OSSERVAZIONE DROP-OUT PERIODO DI RECLUTAMENTO WITHDRAWN ALIVE PERIODO MINIMO DI OSSERVAZIONE EVENTO Censura informativa vs non informativa: MECCANISMO DI CENSURA DROP OUT INTERRUZIONE DELLA TERAPIA ASSEGNATA FINE DELLO STUDIO potenzialmente informativa probabilmente non informativa 9

10 CARATTERISTICHE DEI DATI DI SOPRAVVIVENZA: coppia di variabili (T, δ T = dall entrata nello studio 1 T 0 2 T ha distribuzione con asimmetria positiva δ = indicatore di occorrenza dell evento critico (1 = evento osservato, 0 = censurato CENSURA A DESTRA: sappiamo soltanto che il di sopravvivenza supera una certa durata esempio: studio di mortalità per cancro (durata = 5 anni tempi di sopravvivenza censurati a destra per: - pazienti vivi al termine dei 5 anni (withdrawn alive - pazienti persi durante il follow-up (drop out - pazienti morti per altre cause durante lo studio Esempio (Freireich et al, 1963: trial clinico multicentrico, 42 bambini con leucemia linfoblastica acuta in remissione completa, assegnazione randomizzata di 6-mercaptopurina o placebo, endpoint = ricorrenza della leucemia Tempo di ricaduta per pazienti con placebo (settimane Tempo di ricaduta per pazienti con 6-MP (settimane

11 T δ evento (δ=1 censura (δ=0 DISTRIBUZIONE DEL TEMPO DI INSUCCESSO (T: 1. funzione distribuzione: F(t = Prob(T t probabilità che il di insuccesso sia t F(0 = 0 e lim t F(t = 1 2. funzione sopravvivenza: S(t = 1 - F(t = Prob(T > t probabilità di sopravvivenza al t S(0 = 1 e lim t S(t = 0 3. funzione rischio: λ(t = [df(t/dt] / S(t tasso istantaneo di insuccesso nell intervallo infinitesimale (t,t+dt 11

12 OBIETTIVI DELL ANALISI DELLA SOPRAVVIVENZA: stimare la distribuzione del di insuccesso confrontare la sopravvivenza tra gruppi diversi di soggetti valutare l effetto di differenti variabili (caratteristiche demografiche, cliniche, patologiche, fattori di rischio, trattamenti sulla sopravvivenza ASSUNZIONI DELL ANALISI DELLA SOPRAVVIVENZA: indipendenza delle N osservazioni {(t i,δ i, i=1,..,n} censura non informativa i soggetti censurati hanno la stessa probabilità d insuccesso dei soggetti non censurati 1. STIMARE LA DISTRIBUZIONE DEL TEMPO DI INSUCCESSO: MODELLI PARAMETRICI assumere una particolare forma funzionale per la distribuzione del di insuccesso stimare i parametri della distribuzione 12

13 DISTRIBUZIONE ESPONENZIALE λ(t = λ S(t = exp(- λt DISTRIBUZIONE DI WEIBULL λ(t = λγ (λt γ-1 S(t = exp[- (λt γ ] λ(t 2 1,5 1 0,5 λ = 1 λ(t γ = 0.5 λ = 1 γ = 1.5 γ = S(t 1 0,75 0,5 0, S(t 1 0,75 0,5 0, STIMARE LA DISTRIBUZIONE DEL TEMPO DI INSUCCESSO: METODO NON PARAMETRICO funzione sopravvivenza: S(t = Prob(T > t probabilità di sopravvivenza al t STIMATORE NON-PARAMETRICO DI S(t: KAPLAN-MEIER assenza/scarsità di informazioni a priori sulla forma di S(t 13

14 STIMATORE NON-PARAMETRICO DI S(t: KAPLAN-MEIER (dati non censurati N soggetti k ( N tempi di insuccesso ordinati: t (1, t (2,, t (k d i = numero di eventi in t (i n i = numero di soggetti a rischio in t (i d 1 d 2 d 3 0 t (1 t (2 t (3 t (k n 1 = N n 3 = n 2 - d 2 = N - d 1 - d 2 n 2 = n 1 - d 1 = N - d 1 S(0 = 1 S(t (1 = Prob(T > t (1 = (N - d 1 / N prob. condizionale S(t(2 = Prob(T > t (2 = Prob(T > t (1 * Prob(T > t (2 T > t (1 = [(N - d 1 / N] * [(N - d 1 - d 2 / (N - d 1 ] = (N - d 1 - d 2 / N S(t (3 = Prob(T > t (3 sogg. a rischio: n 2 = Prob(T > t (1 * Prob(T > t (2 T > t (1 * Prob(T > t (3 T > t (2 = [(N - d 1 - d 2 / N] * [(N - d 1 - d 2 - d 3 / (N - d 1 - d 2 ] = (N - d 1 - d 2 - d 3 / N sogg. a rischio: n 3 S(t (k = Prob(T > t (k = (N - d 1 - d d k-1 - d k / N se N eventi S(t (k = 0 14

15 Esempio: gruppo con placebo DATI NON CENSURATI Tempo (settimane No. eventi No. soggetti a rischio Prob. condizionale di remissione Prob. cumulativa di remissione: S(t /21 = /19 = * = /17 = * = /16 = * = /14 = * = /12 = * = /8 = * = /6 = * = /4 = * = /3 = * = /2 = * = /1 = * = S(t ,75 0,5 0, (settimane STIMATORE NON-PARAMETRICO DI S(t: KAPLAN-MEIER (dati censurati N soggetti k ( N tempi di insuccesso ordinati: t (1, t (2,, t (k c i = numero di soggetti con censura tra t (i-1 e t (i d i = numero di eventi in t (i n i = numero di soggetti a rischio in t (i c 1 c 2 c 3 c k d 1 d 2 d 3 d k 0 t (1 t (2 t (3 t (k n 1 = N - c 1 n 3 = n 2 - d 2 - c 3 = N - c 1 - d 1 - c 2 - d 2 - c 3 n 2 = n 1 - d 1 - c 2 n k = n k-1 - d k-1 - c k = N - c 1 - d 1 - c 2 15

16 S(0 = 1 S(t (1 = Prob(T > t (1 = (n 1 - d 1 / n 1 S(t (2 = Prob(T > t (2 = Prob(T > t (1 * Prob(T > t (2 T > t (1 = [(n 1 - d 1 / n 1 ] * [(n 2 - d 2 / n 2 ] S(t (3 = Prob(T > t (3 = Prob(T > t (1 * Prob(T > t (2 T > t (1 * Prob(T > t (3 T > t (2 = [(n 1 - d 1 / n 1 ] * [(n 2 - d 2 / n 2 ] * [(n 3 - d 3 / n 3 ] S(t (k = Prob(T > t (k = [(n 1 - d 1 / n 1 ] * [(n 2 - d 2 / n 2 ] * * [(n k - d k / n k ] se l ultimo osservato è di insuccesso n k = d k S(t (k = 0 Esempio: gruppo con 6-MP S(t 1 Tempo (settimane No. dati censurati No. eventi No. soggetti a rischio Prob. condizionale di remissione Prob. cumulativa di remissione: S(t /21 = /17 = * = /15 = * = /12 = * = /11 = * = /7 = * = /6 = * = ,75 0,5 0, (settimane 16

17 MODELLO PARAMETRICO VS STIMA NON PARAMETRICA gruppo con placebo gruppo con 6-MP Kaplan-Meier survival estimate 12 8 n soggetti a rischio analysis time gruppo con placebo n soggetti a rischio all inizio dell intervallo di gruppo con 6-MP Kaplan-Meier survival estimate analysis time

18 VARIABILITA DELLE STIME DI KAPLAN-MEIER stime soggette a variazione casuale associare a ciascuna stima della probabilità cumulativa di sopravvivenza S(t una misura di precisione intervallo di confidenza (formula di Greenwood S(16 = %CI = [0.42, 0.79] TEMPO DI SOPRAVVIVENZA MEDIANO (t 0.5 in corrispondenza del quale si ha S(t = 0.5 stima il fino al quale il 50% dei soggetti è atteso sopravvivere S(t 1 0,75 0,5 0, (settimane t 0.5 = 8 settimane 95%CI = [4,11] non è calcolabile se S(t è sempre >0.5 può essere molto inaccurato se S(t non decresce rapidamente 18

19 2. CONFRONTARE LA SOPRAVVIVENZA TRA GRUPPI DIVERSI DI SOGGETTI: TEST DI MANTEL-HAENZEL (LOG-RANK TEST confronto tra due (o più gruppi permette di verificare il sistema di ipotesi H 0 : λ 1 (t = λ 0 (t H 1 : λ 1 (t = θ λ 0 (t uguale sopravvivenza (rischi proporzionali se θ < 1 migliore sopravvivenza nel gruppo esposto se θ > 1 migliore sopravvivenza nel gruppo non esposto RISCHI PROPORZIONALI S(t RISCHI NON PROPORZIONALI S(t statistica test di Mantel-Haenzel: { Σ [d 1i - E(d 1i ] } 2 Q M-H = Σ VAR(d 1i numero di eventi attesi sotto H 0 nel gruppo esposto al t (i numero di eventi osservati nel gruppo esposto al t (i sotto H 0 (se è vera H 0, Q M-H ha distribuzione chi-quadrato con 1 grado di libertà Kaplan-Meier survival estimates, by tratt analysis time tratt = placebo tratt = 6-MP Q M-H = 16.8 p<0.001 efficacia del farmaco 6-MP 19

20 3. ANALISI MULTIVARIATA MEDIANTE MODELLI DI REGRESSIONE SCOPI: valutare l effetto di più variabili sulla durata della sopravvivenza valutare l interazione tra due o più variabili (i.e., modificazione di effetto controllare il confondimento sbilanciamento di fattori rilevanti per la durata della sopravvivenza nei gruppi di interesse DATI DI SOPRAVVIVENZA: coppia di variabili (T, δ (X 1, X 2,, X r = covariate N osservazioni {(t i,δ i,x 1i,x 2i,,x ri, i=1,..,n} T δ X 1 variabile dummy placebo (X 1 =0 6-MP (X 1 =1 20

21 3. ANALISI MULTIVARIATA MEDIANTE MODELLI DI REGRESSIONE: MODELLO DI COX (A RISCHI PROPORZIONALI λ(t,x i = λ 0 (t exp(β 1 x 1i + β 2 x 2i β r x ri funzione non esplicitata del t uguale per tutti i soggetti modello semi-parametrico X quantità che dipende dal valore delle covariate attraverso i coefficienti di regressione (β 1,β 2,..,β r, ma che non dipende dal ASSUNZIONI: 1. proporzionalità dei rischi 2. covariate costanti nel 3. effetto moltiplicativo sul rischio di covariate indipendenti RISCHI PROPORZIONALI: X 1 = trattamento (0 = standard (A, 1 = sperimentale (B X 2 = sesso (0 = femmina, 1 = maschio soggetto 1 (tratt. B, maschio (x 11, x 21 = (1,1 λ(t,x 1 = λ 0 (t exp(β 1 x 11 + β 2 x 21 = λ 0 (t exp(β 1 + β 2 soggetto 2 (tratt. A, maschio (x 12, x 22 = (0,1 λ(t,x 2 = λ 0 (t exp(β 1 x 12 + β 2 x 22 = λ 0 (t exp(β 2 21

22 λ(t,x 1 λ 0 (t exp(β 1 x 11 + β 2 x 21 = λ(t,x 2 λ 0 (t exp(β 1 x 12 + β 2 x 22 = exp(β 1 (x 11 - x 12 + β 2 (x 21 - x 22 = exp(β 1 (1-0 + β 2 (1-1 = exp(β 1 non dipende da t soggetto 3 (tratt. A, femmina (x 13, x 23 = (0,0 λ(t,0 = λ 0 (t exp(β β 2 0 = λ 0 (t exp(0 = λ 0 (t funzione rischio baseline SIGNIFICATO DEI PARAMETRI: Gruppo X 1 λ(t,x 1 = λ 0(t exp(β 1x 1 lnλ(t,x 1 = lnλ 0(t + β 1x 1 A 0 λ(t,0 = λ 0(t lnλ(t,0 = lnλ 0(t B 1 λ(t,1 = λ 0(t exp(β 1 lnλ(t,1 = lnλ 0(t + β 1 Hazard Ratio (HR exp(β 1 = λ(t,1 / λ(t,0 β 1 = lnλ(t,1 - lnλ 0(t β 1 < 0 β 1 > 0 HR (B vs A = exp(β 1 > 1 ( peggiore sopravvivenza in B β 1 < 0 0 < HR (B vs A = exp(β 1 < 1 ( migliore sopravvivenza in B β 1 = 0 HR (B vs A = exp(β 1 = 1 ( uguale sopravvivenza 22

23 Gruppo (X 1,X 2 λ(t,x = λ 0 (t exp(β 1 x 1 + β 2 x 2 lnλ(t,x = lnλ 0 (t + β 1 x 1 + β 2 x 2 A,F (0,0 λ 0 (t lnλ 0 (t B,F (1,0 λ 0 (t exp(β 1 lnλ 0 (t + β 1 A,M (0,1 λ 0 (t exp(β 2 lnλ 0 (t + β 2 B,M (1,1 λ 0 (t exp(β 1 + β 2 = λ 0 (t exp(β 1 exp(β 2 lnλ 0 (t + β 1 + β 2 effetto moltiplicativo effetto additivo HR (B vs A = exp(β 1 = effetto del trattamento, al netto dell effetto del sesso HR (M vs F = exp(β 2 = effetto del sesso, al netto dell effetto del trattamento β 1 < 0 β 2 > 0 Esempio (Iacono et al, 2001: studio clinico osservazionale, 25 pazienti con adenocarcinoma duttale pancreatico in R0, confronto tra pancreaticoduodenectomia standard (SPD ed estesa (EPD Evento iniziale: trattamento (intervento chirurgico Endpoint: morte HR Std. Err. P-value [95% Conf. Interval] Treatment (SPD vs EPD Grading of tumor differentiation (poor vs moderate Type of resection (pylorus-preserving vs hemigastrectomy H 0 : β = 0 H 1 : β 0 H 0 : exp(β = 1 H 1 : exp(β 1 23

24 3. ANALISI MULTIVARIATA MEDIANTE MODELLI DI REGRESSIONE: MODELLI PARAMETRICI (A RISCHI PROPORZIONALI λ(t,x i = λ 0 (t exp(β 1 x 1i + β 2 x 2i β r x ri funzione esplicitata del t uguale per tutti i soggetti ESPONENZIALE: λ 0 (t = λ WEIBULL: λ 0 (t = λγ (λt γ-1 HR = ,75 1,5 1,25 1 0,75 0,5 0,25 0 λ = 1 λ 0 (t*exp(β λ 0 (t = λ = 1 γ = 1.5 λ 0 (t*exp(β λ 0 (t = 1.5 t