Le sindromi mieloproliferative

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1 Le sindromi mieloproliferative giuseppe galli Pisa 11 Marzo 2008

2 Le SMP: di cosa parliamo

5 MALATTIE EMATOLOGICHE CLONALI MALATTIE LINFOPROLIFERATIVE MALATTIE MIELOPROLIFERATIVE APLASIA SINDROMI MIELO DISPLASTICHE SINDROMI MIELO PROLIFERATIVE

6 PATOGENESI DELLE NEOPLASIE PROLIFERAZIONE APOPTOSI DIFFERENZIAZIONE

7 Spettro delle Malattie mieloproliferative Anemia Aplastica SMD Ipo cellulare Sindromi Mielodisplastiche De novo Secondarie AR ARS AREB LMMG LMMC SMD con Mielofibrosi Sindome 5q- Mielofibrosi idiopatica Sindromi Mieloproliferative Policitemia famigliare Policitemia congenita Policitemia vera Trombocitemia E. LMC LNC AREB - T LAM de novo LAM SMD correlata

8 Modello di patogenesi molecolare delle sindromi mieloproliferative non LMC Predisposizione allelica JAK2 V617F PV Mutazioni addizionali Cellula Staminale JAK2 V617F Altre mutazioni MPLW515L MI JAK2 V617F Altre mutazioni TE Mutazioni addizionali

10 SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE WHO Classification of CMPD Ch Myeloid leukemia Ch Neutrophillic leukemia Ch Eosinophillic leukemia / Hyper Eo Synd Polycythemia Vera Essential Thrombocythemia Myelofibrosis CMPD unclassifiable

11 SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE Leucemia Mieloide cronica (BCR BCR-ABL positiva) Policitemia Vera Trombocitemia Essenziale Mielofibrosi Criteri clinicopatologici specifici di diagnosi ma con caratteristiche comuni Aumentato numero di una o più cellule della linea mieloide Epatosplenomegalia Ipercatabolismo Iperplasia clonale del midollo senza o con rarissimi aspetti displastici Predispositione a evolvere verso una Leucemia acuta

12 SMP croniche Alterazione genetica Cellule staminali espansione Ulteriore alterazione genetica Emopoiesi monoclonale, espansione dei progenitori, iperproduzione cellule mature, instabilità genetica Leucemia acuta mieloide

13 STORIA NATURALE DELLE SMP LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA (CML) MIELOFIBROSI IDIOPATICA (FASE FLORIDA) POLICITEMIA VERA TROMBOCITEMIA ESSENZIALE FASE ACCELERATA MIELOFIBROSI SPENTA CRISI BLASTICA EVENTO TROMBOTICO MAGGIORE

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15 Il cromosoma Ph

16 PATOGENESI LMC Chinasi BCR/ABL fosforilazione Attivazione ras stimolo proliferativo Effetto antiapoptotico Ridotta adesività a stroma Instabilità genetica Perdita sensibilità a inibitori proliferazione

17 LMC: i sintomi

18 LMC: una malattia in tre fasi FASE CRONICA FASE ACCELERATA FASE BLASTICA

19 LMC: il sangue periferico

20 LMC: diagnosi differenziale

21 CML IN CRISI BLASTICA PROLIFERAZIONE APOPTOSI DIFFERENZIAZIONE

22 LMC: la crisi blastica

23 SMP SMD

24 FA-FB - LMC: sangue periferico

25 LMC: la fase accelerata

26 LMC: la prognosi

27 LMC: la prognosi

28 LMC: la terapia - il vecchio Nessuna Irradiazione splenica Splenectomia Busulfano Idrossiurea Ara C Interferone Trapianto allogenico Trapianto autologo Chemioterapia intensiva

29 LMC: TERAPIA - Con le moderne terapie (trapianto di midollo allogenico, interferone α, inibitore della tirosino-chinasi BCR/ABL) è fondamentale l ottenimento della risposta citogenetica maggiore: riduzione > del 65% o scomparsa delle cellule con cromosoma Ph dal midollo osseo. - Se scomparsa del cromosoma Ph, sopravvivenza a 10 anni del 70 90%. - Importante monitorare la risposta alle terapie con esami citogenetici periodici (ogni 6-12 mesi).

30 LMC: Terapia Chemioterapia tradizionale (idrossiurea, busulfano) effetto solo palliativo, può normalizzare i valori di GB e piastrine, ma non induce regressione del clone neoplastico: sopravvivenza mediana circa 4 anni; Indicazioni attuali: trattamento iniziale per rapida riduzione leucocitosi; terapia per pazienti molto anziani; palliativo per pazienti non responsivi ad altre terapie.

31 STI 571 (imatinib imatinib) - Inibisce l attività tirosino-chinasi della proteina di fusione BCR/ABL, bloccando sito di legame con ATP. - Arresto proliferativo e induzione di apoptosi nelle cellule di LMC.

32 LMC: l imatinib IMATINIB

33 STI 571 (imatinib imatinib) Altamente efficace in fase cronica: 50-70% risposte citogenetiche complete. Non noti effetti a lungo termine, perché esperienza ancora recente (PIU PASSA IL TEMPO PIU SONO BUONI). Efficacia anche in fase accelerata (30 40% risposte citogenetiche maggiori). Beneficio solo temporaneo (2-3 mesi) in fase blastica

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35 MI: i sintomi

36 MI: i criteri PVSG Mielofibrosi interessante più di 1/3 dell area di sezione della BOM Quadro periferico leucoeritroblastico Splenomegalia Assenza di criteri diagnostici di un altro tipo di SMP (assenza di aumento della massa eritrocitaria, del cromosoma Ph ) o di malattia sistemica anemizzante

37 MI: la patogenesi

38 MI: il midollo Eritropoiesi inefficace Dysplastic-megakaryocyte hyperplasia Aumento di precursori granulocitari immaturi Fibrosi midollare reattiva (fibroblasti policlonali) Ispessimento e distorsione delle trabecole ossee (osteosclerosi) Bcr-abl negativo

39 MI: come evolve il midollo

40 da: Tefferi: N Engl J Med, Volume 342(17).April 27,

41 MI: il sangue periferico

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43 MI: terapia 1. Androgeni (oxymetolone 2-4mg/kg) in anemia da ridotta produzione (overall response circa 40%) Cortic icosteroid osteroidi (prednisone 1mg/kg), Danazolo mg/die in anemia da aumentata distruzione: (overall response circa 25-50% ) 3. Idro drossi ssiurea (15-20mg/kg) per il controllo di leucocitosi, trombocitosi o organomegalia (attenzione al peggioramento dell anemia) 4. Allopurinolo per prevenire l iperuricemia 5. Vit. D 3 -analog analoghi (1,25-diidrossicolecalciferolo (?) 6. Trasfusioni di concentrati eritrocitari per l anemia o di piastrine per le trombocitopenie severe

44 MI: terapia 7. Splenectomia se: ipertensione portale severa, dolore ipocondrio intrattabile, citopenie refrattarie severe, eccessivo fabbisogno trasfusionale. ATTENZIONE: mortalità circa 35-40%) 8. Irradia rradiazion ione splenica: se la splenectomia è controindicata (beneficio transitorio -6 mesicitopenia severa mortale nel 10% dei casi 9. Allogeneic stem-cell transplantation: per pazienti giovani con donatore compatibile 10. Terapie sperimentali: Interferone-α, antifibrotic and antiangiogenic drugs (anagrelide, Etanercept, Imatinib, Talidomide alidomide)

45 MI: Talidomide 62 pts from 5 trials with >100mg/die 49 pts (79%) had >4 weeks of treatment 29% had increase in Hb 38% had increase in Plts 41% had decreased spleen size 45% had a decrease in symptom score 18% had myeloproliferative reaction 66% had SE and stopped before 6 monhts Barosi et al ASH 2002 Abstract 3157

46 MI: la prognosi Sopravvivenza mediana da 3,5 a 5,5 anni le principali cause di morte sono le infezioni, gli eventi emorragici, l insufficienza cardiaca e la trasformazione leucemica La trasformazione leucemica si verifica nel 20 % circa dei pazienti entro 10 anni dalla diagnosi

47 MI: fattori prognostici Anemia età >64 anni Stato ipercatabolico (perdita di peso, fatica, febbre) Leucociti>30 or <4 Blasti>1% Cytogenetica +8, 12p-

48 MI: Dupriez Scoring Emoglobina WBC >10 <10 > < Punti Score Risk Group Basso Intermedio Alto Median survival 93 mesi 36 mesi 13 mesi

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50 TE: la clinica

51 TE: la diagnosi

52 Le piastrinosi secondarie

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54 PV e trombosi: fisiopatologia eritrocitosi 15 Effetto dell'ematocrito sulla viscosità stasi endotelio stress parietale attivazione Viscosità relativa Ematocrito liberazione di fattore Von Willebrand elastasi mieloperossidasi proteine di adesione liberazione di trombossano liberazione di p-selectina liberazione di trombospondina attivazione leucocitaria attivazione piastrinica interazione cellulare Spivak J. New Eng J Med 350: 2; 2004

55 Policitemia vera: l esame clinico 1. Splenomegalia nel 75% dei pazienti alla diagnosi 2. Epatomegalia nel 30% dei pazienti alla diagnosi 3. Ipertensione 4. Al fondo dell occhio: arteriole tortuose, di diametro irregolare, tese, con vene cianotiche (fundus policythaemicus) 5. Viso rosso o paonazzo (aspetto pletorico)

56 Policitemia vera: i sintomi 1. Eritrocitosi ed iperviscosità SNC: cefalea, vertigine, acufeni, disturbi visivi Cuore: angina Circolo periferico: Caludicatio, tromboembolismo arterioso e venoso 2. Ridotta funzionalità piastrinica Epistassi, gengivorragie, emorragie digestive 3. Iperistaminemia Ulcera peptica, prurito

57 PV: varianti cliniche

58 Policitemia vera: i criteri PVSG A1: aumento della massa eritrocitaria (uomo > 36 ml/kg; donna > 32 ml/kg) A2: saturazione arteriosa di O2 > 92 % A3: splenomegalia B1: trombocitosi (piastrine > /mmc) B2: leucocitosi (leucociti > /mmc) B3: score Fosfatasi alcalina leucocitaria >100; vitaminemia B12 > 900 pg/ml; B12 SBC > 1200 pg/ml Criteri aggiuntivi di Hoffmann e Boswell Bassi livelli di eritropoietina (<30 U/ml) Crescita spontanea di colonie eritroidi in assenza di eritropoietina Midollo con iperplasia megacariocitaria e assenza di ferro con la colorazione di Perls PV: A1+A2+A3 oppure A1+A2+due criteri B

59 PV: la terapia salasso azione trombofilica immediata Azione antitrombotica nel tempo sideropenia idrossiurea (oncocarbide ) rischio di leucemia (?) (5% a 7 anni) interferone nessuna azione leucemogena ma effetti collaterali importanti costo elevato

60 PV: la terapia Pazienti <50 anni con piastrine < 1milione e senza anamnesi di trombosi SALASSO (Soggetti giovani in buona salute: 400 ml a giorni alterni; Anziani o con malattie cardiovascolari: ml 2 volte la settimana o 150 ml al giorno infondendo una uguale quantità di soluzione salina isotonica TARGET: EMATOCRITO < 46%. In seguito mantenere Ematocrito fra 42 e 46% Pazienti >70 anni, Pazienti >50 anni con storia di trombosi o piastrine >1 milione IDROSSIUREA (15-30 mg/kg/die in unica somministrazione)

61 PV (e TE) : la terapia Antiaggreganti Aspirina inizialmente mg/die mantenimento: mg/die Ticlopidina 250mgx2/die Anagrelide 2-2,5 mg/die (da 0,5mg ogni 6 ore, fino ad un massimo di 10 mg/die ) Interferone alfa 3 milioni unità 3 volte sett. Prurito: antistaminici anti H1 ed anti H2 Iperuricemia: allopurinolo fino a 300mg/die

62 SMP: evoluzione leucemica PV+CLB PV+P32 PV+PB PV+HU PV TE MI LMC

63 Modello di patogenesi molecolare delle sindromi mieloproliferative non LMC Predisposizione allelica JAK2 V617F Cellula Staminale JAK2 V617F Altre mutazioni PV JAK2 V617F Altre mutazioni MPLW515L TE Mutazioni addizionali MI Mutazioni addizionali

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