LEZIONE DEL 15/05/2017 PRIMA DELLA BETA OSSIDAZIONE L'INTERVENTO DEL TRASPORTATORE

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Nicoletta Spada
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1 LEZIONE DEL 15/05/2017 PRIMA DELLA BETA OSSIDAZIONE L'INTERVENTO DEL TRASPORTATORE Dato che un acido grasso non può attraversare direttamente la prima e la seconda membrana usufruirà di una CARNITINA ACIL TRANSFERASI 1 per la prima e una CARNITINA ACIL TRANSFERASI 2 per la seconda. Intanto le reazioni: Acil-Coa + Carnitina ---> Acil-Carnitina R-CO-SCoA + (CH 3 ) 3 -(N + )-HCOH-CH 2 -COO - ---> ---> (CH 3 ) 3 -(N + )-HCO(OC-R)-CH 2 -COO - Acil-Carnitina va nella matrice mitocondriale, in cui avviene la separazione tra gruppo acilico e carnitina ---> Acil-CoA + Carnitina (un legame estere si trasforma in tioestere). La carnitina ritorna fuori dal mitocondrio. Il gate che si apre è inedito perché in altri processi notiamo una regolazione a monte per mezzo di enzimi; in questo caso la regolazione è dovuta ad una molecola, il Malonil-Coa: -OOC-CH 2 -CO-SCoA Il malonil-coa può diventare un palmitoil-coa. 1

2 Tramite desaturasi e longasi in generale gli acidi grassi si possono allungare, accorciare, cambiare natura. Il massimo di carboni di un acido grasso sintetizzabile nel corpo umano è di Oltre i 22 dobbiamo assumerli. Acetil-CoA: Ricomincia; Krebs; Biosintesi di altre sostanze (tipo biosintesi colesterolo); Corpi chetonici. CARENZA DI ZUCCHERI : IPOGLICEMIA - per una dieta sbagliata o per induzione da diabete. In tale condizione le cellule sono costrette a estrarre energia dai grassi per produrre acetil-coa. Inoltre manca l ossalacetato in quanto è stato usato per la gluconeogenesi (se non c'è, non inizia Krebs). Si crea un intasamento di acetil-coa nel fegato. CHETOGENESI E' il processo che permette di risolvere due problemi: 1. L eliminazione dell acetil-coa in eccesso; 2. La produzione di un nuovo combustibile, diverso dai carboidrati ( 3 molecole di acetil-coa sono impiegate per sintetizzare). LA CHETOGENESI (via che porta alla formazione di copri chetonici a partire da acetil-coa); due molecole di acetil-coa vengono usate all'inizio; solo insieguito, abbiamo l'intervento di una terza. Quando i livelli di ossalacetato sono bassi due molecole di acetil-coa vengono unite per formare aceto-acetil-coa, liberando CoA-SH in una reazione inversa alla tiolasi sostenuta da β-chetotiolasi. Se si aggiunge un altra acetil-coa, con la catalisi dell HMG-CoA SINTASI si ottiene il β-idrossi-βmetilglutaril-coa. Questo è avvenuto nel mitocondrio. Nel citosol avviene una reazione analoga, in cui l'hmg citosolico, per mezzo di un 2

3 isoenzima alla sintesi di colesterolo. Notiamo quindi che i processi sono compartimentalizzati. L'HMG-CoA implica perdita di energia per rigenerazione di grassi. Questo CoA potrebbe essere infatti implicato nel ciclo di Krebs. L'HMG-COA per mezzo dell'hmg-coa liasi libera Acetil- CoA e dà un corpo chetonico, l'acetoacetato. Per ogni 3

4 corpo chetonico si perdono 2 acetil-coa; uno lo recupero alla fine attraverso questa reazione. L'acetoacetato si può trasformare in altri corpi chetonici, mediante strade differenti. Nella prima diventa acetone (propanone) per decarbossilazione in parte spontanea. L'acetone è volatile arriva nei polmoni e viene espulso. Quando lo zucchero non riesce ad entrare nel muscolo o nel tessuto adiposo sono di fronte a problemi del trasportatore GLUT 4 nel fegato a causa di insulina. Se l'insulina la produco male, non la produco, il recettore è rovinato, oppure le cellule di Langrance non funzionano, allora posso considerare le rispettive casistiche di diabete. Quindi, se non c'è trasferimento di zucchero, ciò induce la chetogenesi. Vediamo la seconda strada dell'acetoacetato. Avviene in tale contesto una deidrogenazione NADH dipendente in cui ottengo NAD ridotto e beta-idrossi-butirrato (è improprio chiamarlo gruppo chetonico). I corpi chetonici sono rilasciati dal fegato nel sangue affinché raggiungano tessuti extraepatici. Sono dunque trasportati facilmente ad altre cellule e vengono facilmente intercettate in particolare dalle cellule nervose in assenza di zucchero. Nei tessuti extraepatici i chetonici sono riconvertiti in acetil- CoA, che vanno a finire in Krebs. Ora il betaidrossibutirrato è riconvertito ad acetoacetato tramite ossidazione di NAD (che a livello energetico vale 2.5 ATP) e tramite il prestito di CoA-SH da succinil-coa si formano succinato e acetoacetil-coa. Sto facendo in pratca il processo a ritroso. Il prestito del succinil-coa maschera la perdita di un GTP e dunque la mancata produzione di un ATP. L'acetoacetil CoA tramite tiolasi e intervento di un altro CoA-SH mi dà 2 molecole di acetil-coa. Ma come fa il CoA-SH ad entrare nel ciclo di Krebs se non c è ossalacetato? In realtà l ossalacetato non manca: nelle cellule è presente in piccole quantità in modo costante. Infatti è il fegato che non fa entrare il CoA-SH nel TCA. Siamo in due luoghi diversi. Il diabete non curato porta all'accumulazione di acetil-coa che accelera la produzione di corpi chetonici ben oltre la capacità dei tessuti 4

5 extraepatici (in cui in parte sono riconvertiti in acetil-coa). L'eccesso mi fa aumentare la concentrazione di corpi chetonici, che sono acidi quindi inducono acidosi del sangue (abbassamento di ph che mi denatura proteine, enzimi fondamentali) e infine coma (eventualmente diabetico). La beta-ossidazione mi produce NAD, FAD che vanno nella catena respiratoria; viene immesso ossigeno con produzione di acqua se proviene da acidi grassi. β OSSIDAZIONE DI ACIDI GRASSI MONOINSATURI consideriamo l acido oleico 18: 1 Δ9 la cui forma attivata è l oleil-coa CH 3 -(CH 2 ) 7 -HC=CH-(CH 2 ) 7 -CO-SCoA Dopo tre cicli la catena si ritrova con il doppio legame sul carbonio α (in posizione cis) questo composto non può subire un ulteriore β-ossidazione in quanto l enzima che reagirebbe normalmente riconosce solo i legami trans. Allora abbiamo il seguente processo: 5

6 OSSERVAZIONE: in questo caso il primo passaggio della β- ossidazione non è stato effettuato: una molecola di FADH2 manca ed è stata prodotta meno energia. Per questo motivo possiamo notare che l acido stearico è più energetico dell acido oleico ( si perde l ossidazione del FADH2) ESEMPI. 1. RESA ENERGETICA DELL'ACIDO STEARICO 18:Δ 0 18/2 = 9 acetil-coa ---> 9 x 3NADH x 2,5 = 67,5 ATP; 9 x 1FADH2 x 1,5 = 13,5 ATP; 9 x 1GTP = 9ATP 18/2-1 = 8 FADH2 x 2,5 = 20 ATP 18/2-1 = 8 NADH x 1,5 = 12 ATP 67,5+13, = 122 ATTIVAZIONE: - 2ATP perché ATP ---> AMP ALLORA 122-2= RESA ENERGETICA DELL ACIDO OLEICO 18: 1Δ 9 18/2 = 9 acetil-coa ---> 9 x 3NADH x 2,5 = 67,5 ATP; 9 x 1FADH2 x 1,5 = 13,5 ATP; 9 x 1GTP = 9ATP 18/2-1 = 8 FADH2 x 2,5 = 20 ATP 18/2-2 = 7 NADH x 1,5 = 10.5 ATP 67,5+13, ,5= 120,5. ATTIVAZIONE: 120,5-2 = 118,5 β OSSIDAZIONE DEGLI ACIDI GRASSI A CATENA DISPARI In questo caso sono necessarie altre tre reazioni per concludere la β ossidazione. Procede per n-1 cicli producendo n-1 FADH2, n-1 NADH, n-1 acetil-coa e una molecola di propionil-coa. Il propionil-coa, tramite la carbossilasi viene trasformato in metimalonil- CoA : propionil-coa + HCO3 - + ATP ---> D-metilmalonil-CoA + ADP + Pi il D-metilmalonil-CoA viene epimerizzado dalla metilmalonil-coa epimerasi in L-metilmalonil-CoA. 6

7 Quest ultima viene trasformata in succinil-coa tramite una metilmalonil-coa mutasi. Il succinil-coa: 1) nel fegato: ossalacetato ---> sintesi Glc; entriamo già con succinil-coa, produciamo dunque più ossalacetato, che non riutilizzerò nel ciclo di Krebs; 2) non produco ossalacetato vado nel citosol --> piruvato --> mitocondrio, REAZIONI DELLA MUTASI GENERALMENTE NON NECESSITANO DI COFATTORI 1. Il protone viene scambiato con il solvente; 2. Il cofattore richiede il coenzima derivante dalla vitamina B12 contenente il cobalto; 7

8 3. La vitamina B12 è intercettata dal FATTORE INTRINSECO (sintetizzata da alcuni microorganismi); 4. La vitamina B12 ha una struttura molto complessa (sono presenti nucleotidi) 5. L ATP perde 3 gruppi Pi, legandosi al CO3+. Curiosità: D. Hodking risolse la struttura della vitamina B12 nel 1956, due anni prima che venisse risolta quella della mioglobina!!! L ANEMIA PERNICIOSA Si tratta di una forma di anemia megaloblastica, ipercromica, cronica e progressiva per gli adulti dovuta ad un diminuito assorbimento della vitamina B12, importante per la maturazione degli eritrociti, contenuta nella carne e nel latte. In questo caso il fattore intrinseco intestinale è assente. A tele tipo 8

9 di anemia sono collegate: 1. Una scarsa produzione di eritrociti 2. Bassa emoglobina 3. Danni al sistema nervoso. Oggi si pone rimedio al problema sintetizzando B12 in laboratorio. 9

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