La rosacea è un alterazione patologica della cute

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1 Le opzioni terapeutiche per l acne rosacea CONSTANCE GOLDGAR, DAVID J. KEAHEY, JOHN HOUCHIN University of Utah, Phisician Assistant Program, Salt Lake City, Uthah, USA La rosacea è una dermatosi cronica frequente ed a volte progressiva, caratterizzata dai seguenti reperti (che possono essere presenti da soli o in associazione tra loro): eritema facciale centrale, crisi di arrossamento simmetriche al volto, prurito, lesioni infiammatorie (papule e pustole), teleangectasie, alterazioni fimatose (iperplasia tessutale e noduli). La rosacea può svilupparsi in pazienti adulti di qualsiasi provenienza etnica, e può influenzare in maniera significativa la qualità di vita dei pazienti affetti. La condizione può essere efficacemente controllata con un trattamento rivolto in maniera specifica al sottotipo di rosacea. Nei pazienti con rosacea lieve è in genere efficace la somministrazione topica di metronidazolo, sulfacetamide/zolfo, acido azelaico. Nei pazienti con rosacea papulo-pustolosa di gravità intermedia il trattamento di prima scelta è rappresentato dall associazione tra tetracicline per via orale e farmaci topici. Per mantenere la remissione può essere efficace il metronidazolo per via topica. I pazienti con interessamento oculare possono trarre beneficio da un trattamento prolungato con antibiotici per via orale e gel di metronidazolo. I pazienti con rosacea oculare e complicanze oftalmiche, rosacea grave o refrattaria al trattamento, alterazioni fimatose devono essere indirizzati ad uno specialista. (Am Fam Physician. 2009, 80 (5): , 505. Copyright 2009 American Academy of Family Physicians.) La rosacea è un alterazione patologica della cute di frequente riscontro, ed è caratterizzata da segni e sintomi tipici, come crisi di arrossamento al volto con distribuzione simmetrica, sensazione di prurito, lesioni infiammatorie (papule e pustole), teleangectasie. La rosacea può causare anche infiammazione degli occhi e delle palpebre. Nella maggior parte dei pazienti viene interessata la parte centrale del volto (naso, fronte, guance, area periorale). Le alterazioni fimatose possono comprendere inspessimento cutaneo e presenza di pori di grosse dimensioni. I reperti clinici possono variare di gravità; una caratteristica clinica evidente può essere un andamento con esacerbazioni e periodi di relativa inattività. La National Rosacea Society degli Stati Uniti classifica la rosacea in 4 sottotipi: eritemato-teleangectasica, papulo-pustolosa, fimatosa e oculare. Questi sottotipi possono essere ulteriormente suddivisi in base alla gravità delle manifestazioni cliniche, oppure in base al numero di papule/pustole e placche presenti (Figure da 1 a 4). 1 Negli Stati Uniti la rosacea interessa all incirca 14 milioni di pazienti. 2 L alterazione patologica è più frequente tra i pazienti di razza bianca, ma può interessare anche soggetti di diversa provenienza etnica. La rosacea è in qualche misura più frequente tra le donne. L alterazione si manifesta in genere nella quarta decade di vita, ma può svilupparsi anche in pazienti più giovani. 2 Anche se l influenza esercitata da fattori ereditari non è stata ben studiata, secondo uno studio i parenti di primo e secondo grado di pazienti con rosacea presentano tassi più elevati della patologia; lo stesso varrebbe per i soggetti di provenienza irlandese, inglese e tedesca. 3 Anche se queste evidenze sono piuttosto deboli, esse rappresentano comunque pattern epidemiologici che vengono aneddoticamente descritti in letteratura. La diagnosi differenziale della rosacea comprende acne volgare, lupus eritematoso sistemico, polimiosite, sarcoidosi, fotodermatite, eruzioni da farmaci (in particolare ioduri e bromuri), granulomi della cute, dermatiti periorali. In presenza di una rosacea oculare la diagnosi differenziale deve comprendere la blefaro-cherato-congiuntivite stafilococcica o seborroica ed il carcinoma delle ghiandole sebacee. 4 Secondo una review del 2005 della Cochrane Collaboration la qualità degli studi condotti sul trattamento della rosacea è in genere scarsa. 5 La terapia farmacologica dipende dalla classificazione della rosacea, dalla sua gravità, dalla risposta a precedenti interventi terapeutici (Tabella 1). 1,6,7 La Figura 5 illustra un algoritmo terapeutico per la patologia. Terapia non-farmacologica L approccio terapeutico iniziale alla rosacea, ed in particolare ai sottotipi eritemato-teleangectasico e papulo-pustoloso, prevede, quando possibile, l eliminazione dei fattori scatenanti e aggravanti (Tabella 2). 8 I pazienti con rosacea devono evitare l esposizione alla luce solare, devono indossare cappelli a larghe tese quando si trovano all aperto, e devono utiliz- 5 - febbraio Minuti

2 Minuti scientifica 203_Layout 1 13/06/12 15:47 Pagina 6 Figura 1. Rosacea eritemato-teleangectasica (sottotipo 1). A) Lieve. B) Gravità intermedia. C) Grave. Figura 2. Rosacea papulo-pustolosa (sottotipo 2). A) Lieve. B) Gravità intermedia. C) Grave. Figura 3. Rosacea fimatosa (sottotipo 3). A) Lieve. B) Gravità intermedia. C) Grave. Figura 4. Rosacea oculare (sottotipo 4). A) Lieve. B) Gravità intermedia. C) Grave. Figure ristampate con autorizzazione da: Wilkin J, Dahl M, Detmar M et al. Standard classification of rosacea: report from the National Rosacea Society Expert Committee on the Classification and Staging of Rosacea. J Am Acad Dermatol 2002; 46 (4): zare creme solari con un fattore protettivo pari almeno a 15. Le creme solari possono tuttavia avere anche un effetto irritante; in questi casi possono essere utilizzate preparazioni con una base di simeticone o dimeticone, contenenti biossido di titanio 6 - giugno Minuti o ossido di zinco.9,10 Il paziente con rosacea deve evitare di utilizzare preparazioni astringenti ed altri prodotti per la cura della cute contenenti alcool, mentolo, olio di eucalipto, olio di chiodi di garofano, menta piperita, lauril solfato di sodio. Sono

3 Tabella 1. Classificazione della rosacea e trattamento in base ai sottotipi Sottotipo Caratteristiche cliniche Trattamento Eritemato-teleangectasica (sottotipo 1) Papulo-pustolosa (sottotipo 2) Fimatosa (sottotipo 3) Oculare (sottotipo 4) Eritema persistente della parte centrale del volto. Crisi di arrossamento prolungate. Spesso presenti teleangectasie. Possibili sensazioni di bruciore o di prurito (in particolare in seguito all applicazione di farmaci topici). Può coesistere una rosacea oculare Eritema centrale persistente con piccole papule e pustole localizzate. Possibile sensazione di bruciore, prurito, o crisi di arrossamento. Le aree cutanee perioculari ed a volte periorali sono risparmiate. Può ricordare l acne volgare, ma senza comedoni. Può comprendere episodi di edema facciale Marcato ispessimento cutaneo e nodularità irregolari di naso, guancia, orecchie, fronte o palpebre. Rinofima Occhi lacrimanti ed iniettati di sangue. Secchezza oculare, sensazione di presenza di corpi estranei, irritazione, fotofobia. Blefarite, congiuntivite, irregolarità palpebrali, infiammazione NOTA: La Figura 5 riporta un algoritmo terapeutico basato sui sottotipi di rosacea. Informazioni tratte dalle referenze bibliografiche 1, 6 e 7 È il sottotipo più difficile da trattare. La terapia topica può irritare una cute sensibile È il sottotipo di più semplice trattamento Più frequente tra gli uomini Interessa quasi il 60% dei pazienti con rosacea. Spesso non viene diagnosticata. Le complicanze corneali possono ridurre l acuità visiva; possibile la perdita di capacità visiva Trattamento dei sottotipi di rosacea Sottotipo 1: eritemato-teleangectasica Sottotipo 2: papulo-pustolosa Sottotipo 3: fimatosa Sottotipo 4: oculare Terapia primaria Topica: metronidazolo, acido azelaico, sulfacetamide/zolfo. Tetracicline orali. Terapia vascolare con laser Terapia di associazione con farmaci topici (metronidazolo, acido azelaico o sulfacetamide/zolfo) ed una tetraciclina orale o doxiciclina a dosaggi sub-antimicrobici. Terapia vascolare vasale Tetracicline orali. Prendere in considerazione uno specialista per un trattamento con isotretinoina orale, terapia laser ablativa pulsed dye, elettrochirurgia Tetracicline per via topica o orale. Igiene delle palpebre (es. lacrime artificiali, pulizia palpebrale). Prendere in considerazione l intervento di un oftalmologo Terapia secondaria Dosaggio sub-antimicrobico di doxiciclina orale. Clindamicina, pimecrolimus o tacrolimus per via topica. Altre tetracicline orali Perossido di benzoile/ eritromicina o perossido di benzoile/clindamicina per via topica. Eritromicina topica Terapia terziaria Tretinoina topica. Perossido di benzoile. Prendere in considerazione uno specialista per una terapia con isotretinoina orale 7 - giugno Minuti

4 invece consigliabili preparazioni emollienti, umidificanti non-comedogeniche, prodotti con ph non alcalino o neutro. 10,11 Pochi studi hanno valutato il trattamento nonfarmacologico della rosacea eritemato-teleangectasica e fimatosa; il pilastro del trattamento di queste forme è costituito dai laser vascolari, che possono essere efficaci nel trattamento di teleangectasie resistenti alle altre terapie, di eritemi persistenti, della rosacea refrattaria al trattamento. 12,13 Nei pazienti con rinofima è possibile ottenere un miglioramento cosmetico mediante dermoabrasione meccanica, escissione cold steel, peeling con laser ad anidride carbonica, elettrochirurgia; le evidenze disponibili sull efficacia di questi interventi sono tuttavia limitate. Terapia topica La terapia topica rappresenta il trattamento di prima scelta della rosacea papulo-pustolosa lieve. In questi pazienti la terapia topica è associata ad un rischio più basso di effetti collaterali, interazioni tra farmaci, resistenza agli antibiotici. La gravità della presentazione clinica deve guidare il medico nella decisione se di intraprendere una terapia topica da sola oppure in associazione ad una terapia sistemica. In presenza di una risposta terapeutica adeguata la terapia sistemica può essere interrotta. Le terapie topiche per la rosacea sono riassunte in Tabella 3. Terapie topiche di dimostrata efficacia Metronidazolo. Il metronidazolo è uno dei due farmaci topici che hanno ricevuto l autorizzazione della Food and Drug Administration degli Stati Uniti per il trattamento della rosacea. L efficacia del farmaco è stata dimostrata da diversi studi di buona qualità e ben controllati. 5 Diverse preparazioni a base di metronidazolo sono state valutate rispetto al placebo e ad altri farmaci attivi; gli outcome presi in considerazione hanno compreso il numero di papule/pustole, punteggi alle scale di valutazione dell eritema, punteggi alle scale di valutazione complessiva della rosacea, auto-valutazioni da parte dei pazienti. 5 Il metronidazolo per via topica è in genere ben tollerato, ed è associato a scarsi effetti collaterali a livello cutaneo. Tabella 2. Frequenti fattori scatenanti la rosacea Fattore scatenante Percentuale dei pazienti * Esposizione al sole 81 Stress emotivi 79 Contatto con acqua calda 75 Esposizione al vento 57 Esercizio fisico strenuo 56 Consumo di alcool 52 Bagni caldi 51 Temperatura ambientale fredda 46 Cibo piccante 45 Umidità ambientale 44 Alcuni prodotti per la cura della pelle 41 Temperatura ambientale calda 41 Bevande calde 36 Alcune preparazioni cosmetiche 27 Farmaci 15 Altri fattori 24 * Dati basati su una casistica di 1066 pazienti con rosacea. Modificata su autorizzazione da: National Rosacea Society. Rosacea Triggers Survey. Data di accesso 14 Maggio 2009 Acido azelaico. Efficacia e sicurezza dell acido azelaico sono supportate da due studi clinici randomizzati e controllati, condotti a doppio cieco; sulla base di questi studi il farmaco ha ricevuto l autorizzazione della FDA per il trattamento della rosacea. 5 Gli studi hanno messo a confronto acido azelaico e metronidazolo somministrati per un periodo compreso tra 12 e 15 settimane, dimostrando che l acido azelaico possiede un efficacia clinica simile o superiore al metronidazolo nel trattamento di eritema, noduli, papule e pustole. 5 L acido azelaico non è invece efficace nei confronti delle teleangectasie. Gli effetti collaterali del farmaco sono poco significativi. L acido azelaico può essere considerato un trattamento di prima o di seconda scelta della rosacea. Altre terapie topiche efficaci. Tre studi hanno valutato l efficacia di creme a base di sulfacetamide/zolfo. In uno studio il confronto ha riguardato la crema di sulfacetamide/zolfo rispetto al placebo, 5 mentre in altri due studi il confronto ha riguardato la crema rispetto al metronidazolo. 14,15 Anche se la qualità degli studi è stata giudicata piuttosto scarsa, essi sembrano comunque supportare l utilizzazione della crema a base di 9 - giugno Minuti

5 Tabella 3. Terapie topiche della rosacea Terapia Meccanismo di azione Posologia Sintomi migliorati Metronidazolo Antibiotico, anti-infiammatorio 0,75% o 1%; una o due Eritema, pustole, noduli volte al giorno Acido azelaico Antibiotico, anti-infiammatorio 15%: una o due volte al Eritema, pustole, noduli giorno Sulfacetamide/zolfo Antibatterico, cheratolitico 10% / 5%; una o due volte Eritema, pustole, noduli al giorno Perossido di benzoile Antibatterico 5%; una o due volte al Eritema, pustole, noduli giorno Eritromicina Antibiotico, anti-infiammatorio 2%; due volte al giorno Pustole, noduli Clindamicina Antibiotico, anti-infiammatorio 1%; due volte al giorno Pustole, noduli Silimarina e metil-sulfonilmetano Biflavonoide, anti-infiammatorio, foto-protettore Due volte al giorno Eritema, teleangectasie, noduli, sensazione pungente Tretinoina Cheratinizzazione epidermica 0,025%, 0,05%, 0,1%; al Pustole, noduli momento di coricarsi Adapalene Cheratinizzazione epidermica 0,1% o 0,3%; al momento Pustole, noduli di coricarsi Permetrina Antiparassirario (Demodex folliculorum) 5%; due volte al giorno Eritema, pustole, noduli NOTA: Le terapie sono elencate in ordine decrescente di preferenza e di efficacia sulfacetamide/zolfo come possibile alternativa rispetto al metronidazolo per via topica. Dati piuttosto limitati suggeriscono che gel a base di perossido di benzoile/clindamicina o di perossido di benzoile/eritromicina sono efficaci nel trattamento della rosacea di tipo infiammatorio. 5 Due studi clinici randomizzati hanno in effetti descritto miglioramenti statisticamente e clinicamente significativi in seguito all utilizzazione di questi gel. 5 Gli effetti collaterali hanno compreso sensazione di bruciore e prurito a livello del sito di applicazione del farmaco; questi effetti collaterali risultano frequentemente associati alla somministrazione di perossido di benzoile. Terapie topiche di efficacia incerta o ignota L adapalene, farmaco agonista dei recettori dell acido retinoico utilizzato nel trattamento dell acne volgare, è efficace nel trattamento di papule e pustole, ma non di eritema e teleangectasie. 16 La silimarina, bioflavonoide dotata di attività anti-infiammatoria, viene associata al metionil-sulfonil-metano per i suoi effetti fotoprotettori. Alcuni studi hanno dimostrato che l associazione tra silimarina e metionil-sulfonil-metano migliora papule, eritema, idratazione e prurito, ma non ottiene una diminuzione del numero di pustole; questo profilo rende il farmaco una possibile opzione nel trattamento della rosacea eritemato-teleangectasica. 17 Somministrato 2 volte al giorno in associazione ad una crema protettiva solare, il farmaco antiparassitario permetrina è efficace nel ridurre papule ed eritema, ma non teleangectasie, pustole e rinofima. 5 Prima che questi farmaci topici possano essere consigliati nel trattamento della rosacea, le evidenze disponibili in loro supporto necessitano di una convalida, da ottenere nell ambito di studi ben controllati e di maggiori dimensioni. 21 Terapia sistemica Le evidenze disponibili in supporto della somministrazione di antibiotici per via orale nel trattamento della rosacea sono limitate, e sono in genere basate sull esperienza clinica oppure su studi vecchi, di bassa qualità; mancano cioè studi clinici randomizzati e controllati ben condotti. Il trattamento iniziale di una rosacea di gravità intermedia o grave dovrebbe comprendere una terapia per via orale, oppure un associazione tra una terapia topica ed una terapia orale. La rosacea è peraltro una malattia cronica, e la somministrazione cronica di antibiotici può causare effetti collaterali. Occorre 11 - giugno Minuti

6 Tabella 3. Terapie topiche della rosacea Terapia Meccanismo di azione Posologia Sintomi migliorati Metronidazolo Antibiotico, anti-infiammatorio 0,75% o 1%; una o due Eritema, pustole, noduli volte al giorno Acido azelaico Antibiotico, anti-infiammatorio 15%: una o due volte al Eritema, pustole, noduli giorno Sulfacetamide/zolfo Antibatterico, cheratolitico 10% / 5%; una o due volte Eritema, pustole, noduli al giorno Perossido di benzoile Antibatterico 5%; una o due volte al Eritema, pustole, noduli giorno Eritromicina Antibiotico, anti-infiammatorio 2%; due volte al giorno Pustole, noduli Clindamicina Antibiotico, anti-infiammatorio 1%; due volte al giorno Pustole, noduli Silimarina e metil-sulfonilmetano Biflavonoide, anti-infiammatorio, foto-protettore Due volte al giorno Eritema, teleangectasie, noduli, sensazione pungente Tretinoina Cheratinizzazione epidermica 0,025%, 0,05%, 0,1%; al Pustole, noduli momento di coricarsi Adapalene Cheratinizzazione epidermica 0,1% o 0,3%; al momento Pustole, noduli di coricarsi Permetrina Antiparassirario (Demodex folliculorum) 5%; due volte al giorno Eritema, pustole, noduli NOTA: Le terapie sono elencate in ordine decrescente di preferenza e di efficacia sulfacetamide/zolfo come possibile alternativa rispetto al metronidazolo per via topica. Dati piuttosto limitati suggeriscono che gel a base di perossido di benzoile/clindamicina o di perossido di benzoile/eritromicina sono efficaci nel trattamento della rosacea di tipo infiammatorio. 5 Due studi clinici randomizzati hanno in effetti descritto miglioramenti statisticamente e clinicamente significativi in seguito all utilizzazione di questi gel. 5 Gli effetti collaterali hanno compreso sensazione di bruciore e prurito a livello del sito di applicazione del farmaco; questi effetti collaterali risultano frequentemente associati alla somministrazione di perossido di benzoile. Terapie topiche di efficacia incerta o ignota L adapalene, farmaco agonista dei recettori dell acido retinoico utilizzato nel trattamento dell acne volgare, è efficace nel trattamento di papule e pustole, ma non di eritema e teleangectasie. 16 La silimarina, bioflavonoide dotata di attività anti-infiammatoria, viene associata al metionil-sulfonil-metano per i suoi effetti fotoprotettori. Alcuni studi hanno dimostrato che l associazione tra silimarina e metionil-sulfonil-metano migliora papule, eritema, idratazione e prurito, ma non ottiene una diminuzione del numero di pustole; questo profilo rende il farmaco una possibile opzione nel trattamento della rosacea eritemato-teleangectasica. 17 Somministrato 2 volte al giorno in associazione ad una crema protettiva solare, il farmaco antiparassitario permetrina è efficace nel ridurre papule ed eritema, ma non teleangectasie, pustole e rinofima. 5 Prima che questi farmaci topici possano essere consigliati nel trattamento della rosacea, le evidenze disponibili in loro supporto necessitano di una convalida, da ottenere nell ambito di studi ben controllati e di maggiori dimensioni. 21 Terapia sistemica Le evidenze disponibili in supporto della somministrazione di antibiotici per via orale nel trattamento della rosacea sono limitate, e sono in genere basate sull esperienza clinica oppure su studi vecchi, di bassa qualità; mancano cioè studi clinici randomizzati e controllati ben condotti. Il trattamento iniziale di una rosacea di gravità intermedia o grave dovrebbe comprendere una terapia per via orale, oppure un associazione tra una terapia topica ed una terapia orale. La rosacea è peraltro una malattia cronica, e la somministrazione cronica di antibiotici può causare effetti collaterali. Occorre 11 - giugno Minuti

7 Tabella 4. Terapie sistemiche della rosacea Terapia * Posologia Effetti collaterali Doxiciclina 40 (dosaggio sub-antimicrobico) mg, una o due volte al giorno per 6-12 settimane Tetraciclina mg due volte al giorno per 6-12 settimane; se indicata terapia intermittente con bassi dosaggi Minociclina mg due volte al giorno, oppure preparazioni a rilascio prolungato una volta al giorno, per 6-12 settimane Metronidazolo 250 mg una volta al giorno per 4-6 settimane Azitromicina 500 mg il primo giorno, seguiti da 250 mg al giorno per 4 giorni Isotretinoina 0,5-1 mg per kg di peso, in dosi suddivise, due volte al giorno per giorni (solo in pazienti con rosacea grave e refrattaria agli altri trattamenti) NOTA: Le terapie sono elencate in ordine decrescente di preferenza e di efficacia. * Farmaci anti-infiammatori, batteriostatici. I farmaci migliorano pustole e noduli Disturbi gastrointestinali, reazioni allergiche, fotosensibilizzazione. Interazioni tra farmaci: antiacidi, anticoagulanti. Controindicata in donne in gravidanza o che allattano Disturbi gastrointestinali, infezioni da Candida, fotosensibilizzazione. Interazioni tra farmaci: antiacidi, anticoagulanti. Controindicata in donne in gravidanza o che allattano Disturbi gastrointestinali, reazioni allergiche, vertigini, fotosensibilizzazione. Interazioni tra farmaci: antiacidi, anticoagulanti. Controindicata in donne in gravidanza o che allattano Possibili reazioni simili a quelle al disulfiram, cefalea. Raramente neuropatia, convulsioni. Interazioni tra farmaci: litio, anticoagulanti, fenitoina Disturbi gastrointestinali, infezioni da Candida, colelitiasi. Interazioni tra farmaci: eritromicina Teratogenicità, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, alterazioni muscolo-scheletriche, epatotossicità, diminuzione visione notturna, alterazioni del tono dell umore (es. depressione). Interazioni tra farmaci: integrazioni di vitamina A inoltre prendere in considerazione gli altri problemi associati in termini generali alla somministrazione cronica di antibiotici, come ad esempio il rischio di selezionare ceppi batterici resistenti agli antibiotici. Una possibile strategia terapeutica prevede, quando il trattamento sistemico ha successo, una diminuzione progressiva del dosaggio degli antibiotici orali dopo settimane di terapia, per passare poi ad un trattamento solo con farmaci topici Le terapie sistemiche della rosacea vengono elencate in Tabella 4. La liquirizia è l unico preparato a base di erbe, studiato nell ambito di studi clinici, che si è dimostrato in grado di ridurre l eritema in pazienti con rosacea lieve o di gravità intermedia. 21 Farmaci per via orale di dimostrata efficacia Tetracicline. Quando vengono somministrati a dosaggi inferiori a quelli associati ad un attività antimicrobica, alcuni antibiotici possono esercitare un azione antiinfiammatoria senza indurre fenomeni di resistenza. 18 Le tetracicline orali, ed in particolare doxiciclina, tetraciclina e minociclina sono state utilizzate nel trattamento della rosacea papulo-pustolosa per più di 4 decenni. La doxiciclina è l unico farmaco che ha ricevuto l autorizzazione specifica di FDA per il trattamento della rosacea papulo-pustolosa. Due studi clinici randomizzati, riguardanti un numero complessivo di 269 pazienti con rosacea di gravità intermedia o grave, hanno dimostrato che se viene somministrata a dosaggi inferiori a quelli antimicrobici la doxiciclina, da sola o associata a metronidazolo per via topica, è in grado di ridurre le lesioni infiammatorie. 22 Prima di ottenere un miglioramento significativo le tetracicline devono essere somministrate per 3-4 settimane; la durata tipica del trattamento è compresa tra 6 e 12 settimane. Tre studi di piccole dimensioni hanno valutato la terapia con tetraciclina in 181 pazienti con rosacea, evidenziando un efficacia significativamente superiore del farmaco rispetto al placebo; tali studi non hanno tuttavia valutato outcome specifici. 5 Uno studio ha descritto, dopo l interruzione di un trattamento con tetraciclina, tassi di recidive pari al 24% ed al 60%, rispettivamente, ad uno ed a 6 mesi. 23 Quattro anni dopo il termine del trattamento il 31% dei pazienti si trovava ancora in una situazione di remissione clinica. Macrolidi di seconda generazione. I macrolidi di seconda generazione claritromicina ed azitromicina sono stati studiati in pazienti con 13 - giugno Minuti

8 Sistema SORT (Strength of Recommendation Taxonomy, Tassonomia della forza delle evidenze): Indicazioni per la pratica clinica Indicazione clinica Livello di evidenza La terapia farmacologica va impostata in base alla classificazione della rosacea, alla gravità dei sintomi, alla risposta a precedenti terapie Per ridurre le esacerbazioni della rosacea possono essere consigliati i seguenti interventi: Applicazione di emollienti, umidificanti non-comedogenici, preparazioni per la pulizia cutanea delicate e neutre, senza sapo ni, con ph neutro o non-alcalino Utilizzazione di creme protettive solari ad ampio spettro, contenenti ossido di zinco o diossido di titanio, e cappelli a falda larga Evitare l utilizzazione di preparazioni astringenti o di altre preparazioni cutanee contenenti alcool, mentolo, olio di eucalipto, menta piperita, olio di chiodi di garofano, lauril solfato di sodio Referenze bibliografiche C 6 C 9, 10 Per il trattamento di eritema e teleangectasie può essere utilizzata la terapia dermatologica laser C 12, 13 In pazienti con rosacea lieve il trattamento farmacologico iniziale deve comprendere farmaci topici, come antibiotici, immunomodulatori o retinoidi. I farmaci topici di prima scelta (es. metronidazolo, acido azalaico, sulfacetamide/zolfo) devono essere somministrati una o due volte al giorno A 5, In pazienti con rosacea di gravità intermedia o grave il trattamento iniziale deve comprendere farmaci per via orale oppure un associazione tra farmaci per via orale e farmaci per via topica. I farmaci orali di prima scelta comprendono tetracicline, doxiciclina e minociclina. Va prese Va in considerazione la somministrazione di antibiotici a dosaggi sub-antimicrobici. B 5, 20, La doxiciclina a dosaggi sub-antimicrobici, somministrata una volta al giorno (da sola o in associazione B 20, 22 al metronidazolo) può ridurre le lesioni infiammatorie La rosacea oculare lieve va trattata mediante igiene delle palpebre (es. impacchi caldi, pulizia C 5, 32 palpebrale) e l applicazione di farmaci topici La rosacea oculare di gravità intermedia va trattata con farmaci per via orale (classe delle tetracicline) 5, 32 A = Evidenza coerente, di buona qualità ed orientata sul paziente; B = evidenza orientata sul paziente, scarsamente coerente o di qualità limitata; C = opinione generale, evidenza orientata sulla malattia, pratica clinica usuale, opinione di esperti, serie di casi clinici. Per informazioni sul sistema SORT di valutazione delle evidenze, si veda al sito rosacea; la qualità di tali studi è stata tuttavia giudicata piuttosto scarsa. L azitromicina ha evidenziato una diminuzione del 75% (P<0,001) del punteggio totale di valutazione dei sintomi (eritema, teleangectasie, papule, pustole, edema, desquamazione). In due studi aperti, riguardanti 118 pazienti, l azitromicina (500 mg 3 volte la settimana) ha evidenziato un efficacia simile a quella della doxiciclina (100 mg al giorno) nell ottenere una riduzione delle lesioni del volto Metronidazolo. In due studi, riguardanti 69 pazienti, il metronidazolo per via orale è risultato altrettanto efficace della tetraciclina orale nel ridurre pustole e papule; anche in questo caso, tuttavia, la qualità degli studi è stata giudicata piuttosto scarsa. 5,27 Somministrato per via orale il metronidazolo può costituire un problema per alcuni rari effetti collaterali (es. neuropatia, convulsioni) e per alcune proprietà simili al disulfiram. Isotretinoina. L isotretinoina è risultata efficace nel trattamento dei sintomi della rosacea, compreso il rinofima, e sembra esercitare un azione positiva su più di un sottotipo della malattia. 28,29 Uno studio clinico controllato di piccole dimensioni, comprendente 22 pazienti con rosacea di gravità intermedia, ha evidenziato che sia l isotretinoina orale a bassi dosaggi sia la tretinoina topica (crema allo 0,025%) sono in grado di ridurre in maniera significativa, entro la nona settimana di trattamento, eritema, papule e teleangectasie; la somministrazione associata dei due farmaci non sembra ottenere ulteriori effetti benefici. 28 Non è chiaro se l isotretinoina possa o meno ottenere una remissione permanente della rosacea. Nei pazienti con rinofima l isotretinoina orale è in grado di ridurre il numero e le dimensioni delle ghiandole sebacee. 29 L isotretinoina è il meno studiato tra i farmaci utilizzabili per via orale nel trattamento della rosacea, e non è stato finora possibile determinare in maniera precisa posologia e durata di trattamento ottimali del farmaco giugno Minuti

9 L isotretinoina può tuttavia essere considerata un valido trattamento alternativo, in particolare negli uomini e nelle donne dopo il termine dell età fertile. Anche se il trattamento non determina antibiotico-resistenza, il rischio di effetti collaterali rende necessaria un attenta vigilanza del paziente. Farmaci per via orale e farmaci per via topica Secondo uno studio clinico randomizzato, una lozione topica a base di clindamicina rappresenterebbe un alternativa sicura alla tetraciclina orale; la lozione avrebbe inoltre un efficacia superiore nell eliminare le pustole. 5 Lo stesso studio ha messo a confronto la tetraciclina orale (250 mg due volte al giorno) ed una crema con metronidazolo all 1%, non riscontrando differenze tra i due trattamenti dal punto di vista del numero di lesioni e della gravità dell eritema; la diminuzione del numero di lesioni è risultata tuttavia più precoce con la tetraciclina. 5 Rosacea oculare L interessamento oculare riguarda quasi il 60% dei pazienti con rosacea. I sintomi comprendono sensazione di presenza di un corpo estraneo, fotofobia, teleangectasie dei margini palpebrali, infiammazione ed ispessimento delle ghiandole meibomiane, ulcere marginali della cornea, vascolarizzazione. 30 L interessamento oculare può precedere l interessamento cutaneo. In uno studio, nel 20% dei pazienti con rosacea l interessamento oculare ha preceduto l interessamento cutaneo, nel 53% dei pazienti le lesioni cutanee hanno preceduto quelle oculari, mentre nel rimanente 27% dei casi i due tipi di lesione si sono manifestati contemporaneamente. 31 La rosacea oculare presenta tipicamente un andamento con remissioni e recidive. Quando è lieve, la rosacea oculare risponde in genere positivamente ai farmaci topici e ad interventi di igiene delle palpebre. Uno studio clinico randomizzato di piccole dimensioni ha dimostrato che l igiene delle palpebre, con la somministrazione di un gel di metronidazolo allo 0,75% e l applicazione di impacchi caldi due volte al giorno è efficace nell ottenere, dopo 12 settimane, un miglioramento significativo dei punteggi di valutazione dell interessamento palpebrale. 5 La rosacea oculare di gravità intermedia va trattata con farmaci per via orale. In uno studio randomizzato di piccole dimensioni, non controllato con placebo, la tetraciclina orale e la doxiciclina sono risultati egualmente efficaci nel controllo dei sintomi di rosacea oculare; l outcome dello studio, tuttavia, era costituito dalla valutazione del medico. 32 In un altro studio clinico randomizzato, nei pazienti trattati con ossitetraciclina per via orale (farmaco non più disponibile negli Stati Uniti) i segni ed i sintomi di rosacea oculare sono migliorati nel 65% dei pazienti, e solamente nel 28% dei pazienti trattati con placebo; lo studio non ha tuttavia previsto una valutazione statistica. 5 L articolo fa parte di una serie di articoli di Clinical Pharmacology coordinati dal Dr. Allen F. Shaughessy, Tufts University Family Medicine Residency, Cambridge Health Alliance, Malden, Massachussetts (Stati Uniti). Gli Autori La Dr.ssa Constance Goldgar è Assistant Professor, Department of Family and Preventive Medicine, University of Utah, di Salt Lake City. Il Dr. David J. Keahey è Associate Director of Graduate Studies, University of Utah Physician Assistant Program. Il Dr. John Houchin è Assistant Professor, Department of Family and Preventive Medicine, University of Utah. Gli autori non riferiscono conflitti di interesse con gli argomenti trattati nell articolo. Note bibliografiche 1. Wilkin J, Dahl M, Detmar M, et al. Standard classification of rosacea: report of the National Rosacea Society Expert Committee on the Classification and Staging of Rosacea. J Am Acad Dermatol. 2002; 46(4): Wolff K, Goldsmith LA, Katz SI, Gilchrest BA, Paller A, Leffell DJ. Fitzpatrick s Dermatology in General Medicine. 7th ed. New York, NY: McGraw Hill; National Rosacea Society. Rosacea review. Accessed July 18, Randleman JB, Loft ES, Song CD. Ocular rosacea. medscape.com/article/ overview. (subscription required). Accessed May 26, van Zuuren EJ, Graber MA, Hollis S, Chaudhry M, Gupta AK, Gover M. Interventions for rosacea. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(3): CD Powell FC. Clinical practice. Rosacea. N Engl J Med. 2005;352(8): Smith SB, Smith JB. Rosacea. PIER. American College of Physicians, (subscription required). Accessed May 21, National Rosacea Society. Rosacea triggers survey. org/patients/materials/triggersgraph.php. Accessed May 14, giugno Minuti

10 9. Katz HI, Fraser J. Lifestyle changes to manage sun exposure and other rosacea tripwires. Skin & Aging. 2003;11(10):S12- S Del Rosso JQ. Adjunctive skin care in the management of rosacea: cleansers, moisturizers, and photoprotectants. Cutis. 2005;75(3 suppl): Blount BW, Pelletier AL. Rosacea: a common, yet commonly overlooked, condition. Am Fam Physician. 2002;66(3): Lonne-Rahm S, Nordlind K, Edström DW, Ros AM, Berg M. Laser treatment of rosacea: a pathoetiological study. Arch Dermatol. 2004; 140(11): Bernstein EF, Kligman A. Rosacea treatment using the new-generation, high-energy, 595 nm, long pulse-duration pulsed-dye laser. Lasers Surg Med. 2008;40(4): Lebwohl MG, Medansky RS. The comparative efficacy of sodium sulfacetamide 10% sulfur 5% lotion and metronidazole 0.75% in the treatment of rosacea. J Geriatr Dermatol. 1995;3: Torok HM, Webster G, Dunlap FE, Egan N, Jarratt M, Stewart D. Combination sodium sulfacetamide 10% and sulfur 5% cream with sunscreens versus metronidazole 0.75% cream for rosacea. Cutis. 2005;75(6): Altinyazar HC, Koca R, Tekin NS, Estürk E. Adapalene vs. metronidazole gel for the treatment of rosacea. Int J Dermatol. 2005;44(3): Berardesca E, Cameli N, Cavallotti C, Levy JL, Piérard GE, de Paoli Ambrosi G. Combined effects of silymarin and methylsulfonylmethane in the management of rosacea: clinical and instrumental evaluation. J Cosmet Dermatol. 2008;7(1): Leyden JJ, Del Rosso JQ, Webster GF. Clinical considerations in the treatment of acne vulgaris and other inflammatory skin disorders: focus on antibiotic resistance. Cutis. 2007;79(6 suppl): Skidmore R, Kovach R, Walker C, et al. Effects of subantimicrobialdose doxycycline in the treatment of moderate acne. Arch Dermatol. 2003;139(4): Del Rosso JQ, Webster GF, Jackson M, et al. Two randomized phase III clinical trials evaluating anti-inflammatory dose doxycycline (40-mg doxycycline, USP capsules) administered once daily for treatment of rosacea. J Am Acad Dermatol. 2007;56(5): Rigopoulos D, Kalogeromitros D, Gregoriou S, et al. Randomized placebocontrolled trial of a flavonoid-rich plant extract-based cream in the treatment of rosacea. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2005;19(5): Sanchez J, Somolinos AL, Almodóvar PI, Webster G, Bradshaw M, Powala C. A randomized, double-blind, placebocontrolled trial of the combined effect of doxycycline hyclate 20-mg tablets and metronidazole 0.75% topical lotion in the treatment of rosacea. J Am Acad Dermatol. 2005;53(5): Knight AG, Vickers CF. A follow-up of tetracycline-treated rosacea. With special reference to rosacea keratitis. Br J Dermatol. 1975; 93(5): Bakar O, Demirçay Z, Gürbüz O. Therapeutic potential of azithromycin in rosacea. Int J Dermatol. 2004;43(2): Akhyani M, Ehsani AH, Ghiasi M, Jafari AK. Comparison of efficacy of azithromycin vs. doxycycline in the treatment of rosacea: a randomized open clinical trial. Int J Dermatol. 2008;47(3): Kus S, Yucelten D, Aytug A. Comparison of efficacy of azithromycin vs. doxycycline in the treatment of acne vulgaris. Clin Exp Dermatol. 2005;30(3): Nasir MA. Treatment of rosacea with tetracycline and metronidazole-a comparative study. J Pak Med Assoc. 1985;35(5): Ertl GA, Levine N, Kligman AM. A comparison of the efficacy of topical tretinoin and low-dose oral isotretinoin in rosacea. Arch Dermatol. 1994;130(3): Jansen T, Plewig G. Clinical and histological variants of rhinophyma, including nonsurgical treatment modalities. Facial Plast Surg. 1998;14(4): Kligman AM. Ocular rosacea. Current concepts and therapy. Arch Dermatol. 1997;133(1): Borrie P. Rosacea with special reference to its ocular manifestations. Br J Dermatol. 1953;65(12): Frucht-Pery J, Sagi E, Hemo I, Ever-Hadani P. Efficacy of doxycycline and tetracycline in ocular rosacea. Am J Ophthalmol. 1993;116(1): giugno Minuti