RADIOTRACCIANTI PET IN CAMPO ONCOLOGICO
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- Irene Cattaneo
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1 RADITRACCIATI PET I CAMP CLGIC A. Bogni, C. Pascali Istituto azionale Tumori, Milano
2 Settori clinici di impiego della PET 17% 9% ncologia Cardiologia eurologia 74%
3 Decadimento β + e annichilazione
4 Imaging con PET camera
5 Caratteristiche fisiche dei radioisotopi Isotopo 18 F C 13 99m Tc 3 H 14 C T 1/ min 2.03 min min 9.96 min 6.01 ore anni 5500 anni Max. attività specifica (Ci/µmole) 1.71 x x x x x x 10-5
6 Procedura di sintesi! Produzione dell isotopo mediante ciclotrone! es.: 18 (p,n) 18 F; 14 (p, α) 11 C! Trasporto dell attività in cella calda! Sintesi radiochimica! conversione in una forma chimica più reattiva! legame dell isotopo al precursore! eventuali reazioni di rimozione di gruppi protettivi! purificazione e formulazione finale! Controlli di qualità! qualità chimica, radiochimica, radionuclidica! qualità farmaceutica
7 Requisiti di un radiofarmaco! Purezza! Stabilità in soluzione e in vivo! Elevata attività specifica! Intrappolamento nella sede di interesse! Veloce eliminazione dal sangue! Basso uptake aspecifico
8 Applicazione dei radiofarmaci PET in oncologia! Diagnosi e stadiazione della neoplasia! Valutazione del follow-up (ripresa di malattia, risposta alle terapie antitumorali)! Studio in vivo della farmacocinetica e della farmacodinamica dei chemioterapici
9 [ 18 F]FDG 2-deossi-2-[ 18 F]fluoro-D-glucosio CH 2 H H H H 18 F Sangue Cellula FDG FDG FDG-6P
10 Sintesi di [ 18 F]FDG CH 2 Ac CH 2 Ac CH 2 H Ac Tf Ac 18 F -, dry CH3 C Ac Ac ah H H Ac K 2.2.2, K 2 C 3 Ac H 18 F 18 F Tf = CF 3 S 2
11 Accumulo di glucosio nelle cellule tumorali! Aumentata richiesta energetica! Aumentata espressione di trasportatori di membrana! Maggior velocità di trasporto
12 Limitazioni all impiego di [ 18 F]FDG in oncologia! Accumulo nella vescica! Scarsa visualizzazione dei tumori cerebrali di basso grado! Accumulo nei tessuti infiammatori! L uptake di [ 18 F]FDG non presenta correlazione con la velocità di crescita tumorale
13 Metabolismo proteico: [ 11 C]Metionina S L-omocisteina tiolattone idrocloruro H 2.HCl 11 I S CH ah, EtH / H 2 H 3 11C H 2 L-[S-metil- 11 C]metionina "Sintesi semplice e facilmente automatizzabile (on-column); il prodotto finale non richiede purificazione mediante HPLC " Rese di sintesi elevate: 78% EB in 11min (Pascali, JLCR, 1999) " Visualizzazione tumori cerebrali " Scarso uptake nelle lesioni infiammatorie
14 Metabolismo della metionina Proteine MET MET ATP S-adenosil-MET S-adenosil-omocisteina Accettore del gruppo metilico Accettore metilato C 2 C 2 sangue tessuto Propionil CoA Succinil CoA (Ciclo di Krebs)
15 Amminoacidi sintetici CH 18 F H 2 -(2-[ 18 F]fluoroetil)tirosina ([ 18 F]FET) H H 2 H 2 11 CH [ 11 C]ACPC 18 F CH C CH H 11 [ 18 F]ACBC [ 11 C]MeAIB "on entrano nelle catene proteiche " Il loro accumulo nel tumore riflette l aumentata velocità di trasporto transmembrana degli amminoacidi " essun uptake nei tessuti infiammatori " MeAIB passa la BBB solo se questa è danneggiata (sistema di trasporto A )
16 Biosintesi dei fosfolipidi di membrana: Colina deidrogenasi CH + 3 CH 2 CH 2 H colina + CH 2 C H Colina Colina chinasi ATP ADP + CH 2 CH 2 P H H fosforilcolina Colina acetiltransferasi Betaine aldeide deidrogenasi + CH 2 CH 2 C + CH 2 C H acetilcolina betaina
17 [ 11 C] e [ 18 F]colina H 11 I H 11 + dimetilaminoetanolo 11 C-colina "Pascali C, et al. JLCR, 2000 "Sintesi on-column ; resa 87% EB, tempo di sintesi 12min. "Indicazioni cliniche: tumori cerebrali e prostatici H dimetilaminoetanolo 18FCH2Tf H 18 F 18 F-colina "Iwata R, et al. ARI, 2002 "Sintesi on-column ; resa 40% EB, tempo di sintesi <30min "Uptake tumorale confrontabile con [ 11 C]colina, veloce accumulo in vescica +
18 Proliferazione cellulare Timidina dcmp dump Timidilato sintetasi dtimidina Timidina chinasi dtmp Timidilato chinasi dttp solo nelle cellule in fase di divisione cellulare incorporata nel DA Applicazione: valutazione della malignità del tumore e valutazione precoce dell efficacia delle terapie antitumorali
19 Metabolismo della Timidina. H * H. HCH 2 H H Timidina Timina * H. H Diidrotimina * H. *CH3 H 2 H Acido β-ureidoisobutirrico H 3 +. C2 Ciclo dell acido citrico * HC CSCoA H 3 C* CSCoA CH H H 2 * Succinil CoA Metil malonil CoA Acido β-amminoisobutirrico
20 Analoghi della timidina marcati con fluoro-18 [ 18 F]FLT [ 18 F]FMAU 3 -deossi-3 -[ 18 F]-fluorotimidina 1-(2 -[18F]fluoro-2-deossi-β-D-arabinofuranosil)timina H H H H 18 F 18 F H " Stabili in vivo " Sintesi complesse " Correlazione in vitro fra uptake e crescita cellulare " Pochi studi in vivo
21 Valutazione delle terapie antineoplastiche: Derivati del nitroimidazolo R e - 2 R e - R 2e - 2 R HH Legame a macromolecole (proteine, DA, RA) Prodotti diffusibili Applicazione: valutazione dello stato di ipossia dei tessuti tumorali e pianificazione terapeutica
22 [ 18 F]FMIS e analoghi THP Ts 18 F - THP idrolisi 18 F H 18 F Kr 222/K 2 C 3 2 CF 2 H 2 CF 2 18F 2 [ 18 F]FMIS: resa 55-80% EB in 50min; Lim JL, ARI Altamente lipofilo,lento washout dalle cellule ossigenate, Metaboliti nel sangue? [ 18 F]EF5 2 2 [ 18 F]EF1 H 18 F " stabili in vivo " sintesi lunghe e complesse " pochi studi H CH 2 18F 2 H [ 18 F]fluoroeritroimidazolo
23 Valutazione delle terapie antineoplastiche: [ 18 F]Fluoroestradiolo Applicazione: fornire informazioni sulla presenza e funzionalità di αer per poter predire e monitorare la risposta al trattamento ormonale Requisiti del radiofarmaco: elevata affinità per il recettore αer e bassa affinità per altri sistemi recettoriali basso binding aspecifico (tessuto adiposo) elevata attività specifica legame a SHBG Risultati in vivo: scarsa correlazione fra uptake e presenza di αer funzionanti no valore predittivo significativa riduzione di uptake già nelle prime settimane del trattamento ormonale monitoraggio del trattamento H H 18 F 16α-[ 18 F]fluoroestradiolo
24 Valutazione della farmacocinetica e farmacodinamica dei chemioterapici Farmacocinetica: " Assorbimento, distribuzione, metabolizzazione ed eliminazione del farmaco; "Quantità di farmaco integro che raggiunge il tumore, " Interazione con altri farmaci Farmacodinamica: " Risposta tumorale (cambiamenti metabolici) velocizzazione del processo di sviluppo di un farmaco e della sua immissione sul mercato diminuzione del numero di animali necessari per gli studi pre-clinici
25 Vantaggi della PET in campo " Radiotracciante: oncologico studio non invasivo dei processi biochimici e metabolici coinvolti nel processo di trasformazione neoplastica " PET camera: elevata sensibilità possibilità di quantificare l accumulo risoluzione spaziale 5mm
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