Antibioticoterapia: razionale d uso. Elio Castagnola U.O. Malattie Infettive Istituto Giannina Gaslini Genova

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1 Antibioticoterapia: razionale d uso Elio Castagnola U.O. Malattie Infettive Istituto Giannina Gaslini Genova

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3 1. necessità di conoscenze sull epidemiologia

4 125 eziologia delle sepsi nei neonati Precoci Tardive Gram-positivi SGB CoNS S.aureus Gram-negativi E.coli Klebsiella Pseudomonas Funghi (Candida) da non sottovalutare la storia infettivologica e di ospedalizzazione materna (infezioni in gravidanza o peripartum, SGB e sua profilassi)

5 E E.faecium (VRE S S.aureus (MRSA) K K.pneumoniae, E.coli (ESBL, CR) C C.difficile A A.baumanii P P.aeruginosa E Enterobacter E Enterobactericeae (ESBL, CPE) MRSA vancomycin MIC creep (MRSE?)

6 Produttori ESBL & CPE Folgori Pediatr Infect Dis J 214

7 Giuffré J Hosp Infect 213 Nessun caso di infezione riportato? gentamicina probabilmente si, ma ampicillina-sulbactam e non pensiamo di risolvere il problema con la somministrione preventiva di gentamicina Rapid emergence of secondary resistance to gentamicin and colistin following selective digestive decontamination in patients with KPC-2-producing Klebsiella pneumoniae: a single-centre experience. Int J Antimicrob Agents 213; 42: 656

8 Istituto Giannina Gaslini tasso (episodi/1 pdr) di isolamento di batteri da diverse sedi in TIN (dati non pubblicati) 6,25 5 MRSA 3,75 2,5 1, ,75 Gram-negativi ESBL 2,5 1, ,2 Gram-negativi - IVU,9,6, al momento nessun 26 Gram-negativi - vie respiratorie CPE in TIN 19,5 13 6, ,1,825 S.aureus - cute 1,6 1,2 Gram-negativi - cute,55,8,275,

9 2. conoscenze sui farmaci: spettro - cinetica danni collaterali

10 Spettri d azione: alcuni punti da ricordare cefalosporine: inattive vs. enterococchi e anaerobi e MRSA. Eccezione per MRSA nuove cefalosporine (per es. ceftaroline), ma inattive su ceppi ESBL-produttori e scarsamente o per niente su Pseudomonas e Acinetobacter ertapenem: attivo su ESBL, ma iniattivo su Pseudomonas glicopeptidi: meno attivi di beta lattamici su ceppi met-s, problemi con ceppi con MIC elevata per vancomicina (daptomicina? linezolid? cefalosporine?) linezolid e daptomicina inattivi su Gram-negativi tigeciclina: inattiva su P.aeruginosa e Proteus aminoglicosidi inattivi su anaerobi chinoloni inattivi su anaerobi ed enterococchi

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12 concentrazioni di alcuni antibiotici in 2 sedi importanti, liquor e urine farmaco liquor urine gentamicina amikacina ampicillina (sulbactam) cefotaxime ceftazidime probabilmente efficaci, specie in presenza di meningite efficaci (probabilmente efficaci) efficaci efficaci efficaci efficaci piperacillina-tazobactam probabilmente efficaci (?) efficaci meropenem efficaci efficaci vancomicina inefficaci a meningi integre efficaci ciprofloxacina probabilmente efficaci efficaci cotrimossazolo efficaci efficaci colistina probabilmente non efficaci efficaci linezolid efficaci probabilmente efficaci daptomicina probabilmente inefficaci probabilmente efficaci

13 Concentration (mg/l) correlazioni PK/PD farmacologia modelli di killing 4 C max /MIC Aminoglycosides Fluoroquinolones AUC/MIC Glycopeptides Daptomycin Colistin Tigecycline Azithromycin MIC T > MIC, Betalactams Erythromycin Hours Linezolid PAE per ciascuna classe di farmaci esiste un valore del parametro PK/PD ottimale per l efficacia del farmaco, al di sotto del quale la terapia è (molto probabilmente) inefficace; TDM?

14 correlazioni farmaci e PK/PD nel neonato farmaco parametro farmacodinamico infezione lieve/moderata, soggetto normale penicilline f%t>mic 5 cefalosporine f%t>mic 5 meropenem f%t>mic 4-6 grandezza PK/PD richiesta per efficacia infezione grave, immunodepresso 7-1 (95%T>4x MIC) 7-1 (95%T>4x MIC) 7-1 (Cmin/MIC: 4-5x) predittori di clearance nel neonato creatinina, età post concezionale creatinina, età post concezionale creatinina, età post concezionale vancomicina AUC-24/MIC 4 45 (base 8xMIC) (85 VAP da S.aureus) peso attuale, età post mestruale, creatinina aminoglicosidi Cmax/MIC 8-12 >1 peso attuale, età post mestruale età post mestruale/concezionale = settimane alla nascita (dall ultima mestruazione)+settimane dalla nascita

15 danni collaterali da uso di antibiotici classe cefalosporine 3a generazione chinoloni cotrimossazolo aminoglicosidi carbapenemi penicillina G, ampicillina, amoxicillina, cefazolina, carbapenemi, ac.clavulanico piperacillina, sulbactam, tazobactam durata terapia 5 giorni nonostante colture sterili farmaci sottodosati selezionano enterococchi (van-r) Acinetobacter resistente ai beta-lattamici Gram-negativi ESBL produttori (Klebsiella) C.difficile Candida (colonizzazione, infezione) MRSA enterobatteri e P.aeruginosa resistenti (MDR) Gram-negativi ESBL produttori Gram-negativi ESBL produttori Acinetobacter MDR Enterobatteriaceae e Pseudomonas carbapeneme-r potenti induttori di cefalosporinasi e altre beta-lattamasi (carbapenemi inducono carbapenemasi) deboli induttori di beta-lattamasi NEC aumento di mortalità sepsi tardiva rischio di selezione resistenze

16 3.identificazione di un dosaggio corretto

17 Developmental Changes in Physiologic Factors That Influence Drug Disposition in Infants, Children, and Adolescents Kearns GL et al., N Engl J Med, 23

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19 problemi ulteriori nella gestione delle infezioni da ceppi resistenti (e delle infezioni in generale) il trattamento di semplici colonizzazioni espone il paziente ad antibiotici inutili con il rischio di selezione di ceppi eteroresistenti o con resistenza adattativa la somministrazione di dosi errate di antibiotici aumenta le probabilità di selezionare ceppi resistenti errori di dosaggio indotti da circostanze avverse neonato di basso peso e/o piccolo per la data: dose corretta? età postmestruale/concepimento + età anagrafica? si, ma pochi studi di pk/pd paziente critico: alterazioni dei volumi e della funzione degli emuntori (dialisi peritoneale, CRRT, ECMO: neonato???)

20 una possibile ricetta per cercare di ridurre i problemi 1. conoscenza dell epidemiologia locale 2. stretta collaborazione infettivologo-microbiologo-neonatologo 3. analisi dei dati di letteratura di pk/pd in generale, nel bambino e se disponibili nel neonato: dosi, modalità di somministrazione 4. predisposizione di un protocollo in base a patogeni locali, quadri clinici possibili, pk/pd, da rivedere periodicamente e seguire questo schema: A. il neonatologo dice quando il bambino sta male B. l infettivologo dice quali farmaci usare insieme decidono dose, modalità di somministrazione, monitoraggio C. se possibile monitorare i livelli ematici in rapporto ai parametri di pk/pd e alla tossicità D. l infettivologo valuta l antibiogramma con il microbiologo e decide eventuali de-escalation, valutando col neonatologo dosi e somministrazione 5. monitorare l uso dei farmaci in rapporto all epidemiologia locale

21 Istituto Giannina Gaslini tasso (episodi/1 pdr) di isolamento di batteri da diverse sedi in TIN (dati non pubblicati) 6,25 5 MRSA 3,75 2,5 1, ,75 Gram-negativi ESBL 2,5 1, ,2 Gram-negativi - IVU,9,6, al momento nessun 26 Gram-negativi - vie respiratorie CPE in TIN 19,5 13 6, ,1,825 S.aureus - cute 1,6 1,2 Gram-negativi - cute,55,8,275,

22 Inizio programma TDM per piperacillina-tazobactam, ceftazidime, meropenem, linezolid, oltre ai soliti van comicina, amikacina e gentamicina

23 monitoraggio uso antibiotici in rapporto ai tassi di isolamento Istituto Giannina Gaslini - dati non pubblicati (tassi: farmaco patogeno) piperacillina-tazobactam e Gram-negativi meropenem e Gram-negativi ESBL produttori vancomicina e stafilococchi meticillio-r

24 in conclusione impossibili scelte buone per tutte le stagioni e per tutti i posti necessarie conoscenze a livello locale per disegnare strategie adeguate assoluta necessità di conoscenze di farmacologia più approfondite nei neonati di diversa gravità e, forse, di monitoraggio terapeutico locale necessità di sempre più stretta collaborazione neonatologo-infettivologo-microbiologo