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1 DOCETAXEL ( ) Specialità: Taxotere (Sanofi Aventis SpA) Forma Farmaceutica: Soluzione per infusione Dosaggio: 20mg/0.5ml Prezzo: mg/2ml Prezzo: Prezzo da banca dati Farmadati Novembre 2007 ATC: L01CD02 Categoria terapeutica: Alcaloidi derivati da piante e da altri prodotti naturali-taxani Fascia di rimborsabilità: Classe PTN: H-OSP1 Indicazioni Ministeriali: Adenocarcinoma gastrico: TAXOTERE (docetaxel) in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile è indicato per il trattamento dei pazienti con adenocarcinoma gastrico metastatico, compreso l adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea, che non hanno in precedenza ricevuto chemioterapia per la malattia metastatica. Tumore della testa e del collo: TAXOTERE (docetaxel) in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile è indicato per il trattamento di induzione dei pazienti con carcinoma a cellule squamose localmente avanzato e non operabile della testa e del collo. Altre indicazioni del principio attivo Tumore della Mammella: TAXOTERE (docetaxel) in combinazione con doxorubicina e ciclofosfamide è indicato per il trattamento adiuvante di pazienti con tumore della mammella operabile linfonodo positivo. TAXOTERE (docetaxel) in combinazione con doxorubicina è indicato per il trattamento di pazienti con tumore della mammella localmente avanzato o metastatico che non hanno ricevuto una precedente terapia citotossica per questa patologia. TAXOTERE (docetaxel) in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti con tumore della mammella localmente avanzato o metastatico, dopo fallimento di una terapia citotossica. La precedente chemioterapia dovrebbe aver compreso una antraciclina o un agente alchilante. TAXOTERE (docetaxel) in combinazione con trastuzumab è indicato per il trattamento di pazienti con tumore della mammella metastatico, con iperespressione di HER2 e che non hanno ricevuto in precedenza una terapia chemioterapica per malattia metastatica. TAXOTERE (docetaxel) in combinazione con capecitabina è indicato per il trattamento di pazienti con tumore della mammella localmente avanzato o metastatico dopo fallimento di una chemioterapia citotossica. La precedente chemioterapia dovrebbe aver compreso una antraciclina. Tumore non a piccole cellule del polmone: TAXOTERE (docetaxel) è indicato per il trattamento di pazienti con tumore non a piccole cellule del polmone localmente avanzato o metastatico, dopo fallimento di un precedente trattamento chemioterapico. TAXOTERE (docetaxel) in combinazione con cisplatino è indicato per il trattamento di pazienti con tumore non a piccole cellule del polmone non operabile, localmente avanzato o metastatico che non hanno ricevuto precedenti chemioterapie per questa condizione. Carcinoma prostatico: TAXOTERE (docetaxel) in combinazione con prednisone o prednisolone è indicato nella terapia dei pazienti con carcinoma della prostata metastatico ormono-refrattario. Legge 648 Carcinoma spinocellulare del distretto cervicofacciale. Carcinoma gastrico e della giunzione gastroesofagea. Tumori germinali. Decisione della CTR: Farmaco inserito con nota (Seduta del 20/12/07)

2 Nota: Con richiesta motivata limitatamente alle indicazioni ministeriali registrate. Analisi della letteratura Tumore della testa e del collo I tumori di testa e collo comprendono una serie di tumori maligni che originano da cavità orale, faringe e laringe: si tratta di tumori difficili da raggruppare perché interessano diverse sedi di questo apparato, hanno comportamenti biologici, presentazioni cliniche e storia naturale differenti [1,2]. Per questo motivo anche le modalità terapeutiche, che prevedono spesso un approccio multidisciplinare, variano a seconda del distretto interessato, così come diversa è la prognosi. I tumori testa e collo comprendono circa il 5% di tutti i tumori: nel 2002 sono stati registrati negli USA oltre nuovi casi e decessi. Trattamenti disponibili Il trattamento dipende dallo stadio della malattia e dalla sua collocazione: i pazienti con malattia localizzata possono essere trattati chirurgicamente e poi sottoposti a radioterapia (RT), mentre in caso di malattia localmente avanzata inoperabile si ricorre alla radioterapia spesso in combinazione con chemioterapia (chemioradioterapia, CRT) utilizzando soprattutto derivati del platino e 5 fluorouracile. Parecchi studi randomizzati hanno confrontato la CRT con la sola RT: in questi studi l impiego di CRT ha determinato una percentuale di sopravvivenza superiore del 10-20% rispetto alla sola RT e un miglioramento significativo della frequenza del controllo loco-regionale [3]. Ad oggi, diverse pubblicazioni riportano l impiego della CRT come terapia standard nelle forme localmente avanzate, benché sia in realtà associata a gravi episodi di tossicità acuta, che possono anche mettere in pericolo la vita del paziente. In realtà, nella pratica clinica questa strategia terapeutica è poco applicabile, in quanto associata a pesanti effetti collaterali. I pazienti sottoposti a chemioradioterapia devono essere ricoverati e sottoposti a trattamento con antibiotici, antimicotici, nutrizione parenterale e/o enterale e ciò comporta un notevole incremento dei costi. In Italia la terapia standard per questa tipologia di pazienti è, pertanto, la radioterapia. La chemioradioterapia è praticata solo in pochissimi centri. Le linee guida ESMO [4] per il trattamento del carcinoma a cellule squamose non operabile della testa e del collo raccomandano la chemioterapia (IA) in quanto ritenuta superiore alla sola radioterapia in relazione ad outcome importanti (frequenza di risposta, la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale). In particolare, la terapia standard raccomandata è costituita da regimi terapeutici a base di platino. Le linee guida ESMO riportano che l associazione di cetuximab alla radioterapia ha dimostrato (in uno studio che ha incluso anche pazienti non carcinomi operabili) un beneficio in termini di sopravvivenza rispetto alla sola radioterapia. In studi randomizzati, la terapia di induzione con chemioterapia seguita da radioterapia non ha mostrato alcun beneficio rispetto alla sola radioterapia; in uno studio con follow up a lungo termine, la chemioterapia neo-adiuvante ha apportato un beneficio in termini di sopravvivenza nei pazienti con carcinoma non operabile. Studi recenti sembrano, comunque, suggerire un miglioramento negli outcome di sopravvivenza con una chemioterapia neo-adiuvante a base di associazioni taxani e derivati del platino. Efficacia e tollerabilità di Docetaxel L efficacia e la tollerabilità di docetaxel in associazione a cisplatino e 5 fluorouracile per il trattamento di induzione dei pazienti con carcinoma a cellule squamose localmente avanzato e non operabile della testa e del collo sono state valutate principalmente in due studi di fase III (TAX 323 e TAX 324) randomizzati controllati in aperto [5-7]. Sono stati, infine, pubblicati degli studi di fase II che hanno valutato l efficacia di docetaxel in monoterapia [8] oppure in associazione al solo cisplatino [9-10] ma tali schemi terapeutici non sono stati registrati. Nello studio TAX323, 358 pazienti sono stati randomizzati a ricevere docetaxel 75 mg/m² seguiti da una singola infusione di cisplatino 75 mg/m² (sempre al giorno 1) e da una infusione continua di 5- fluorouracile 750 mg/m² al giorno per 5 giorni (TPF) oppure cisplatino 100 mg/m² seguito da 5- fluorouracile 1000 mg/m² (PF) al giorno per 5 giorni [4]. Questi regimi sono stati somministrati ogni tre settimane per 4 cicli (salvo progressione della patologia o comparsa di tossicità non accettabile). Alla conclusione della chemioterapia, con un intervallo minimo di 4 settimane prima della radioterapia e un intervallo massimo di 7 settimane, i pazienti nei quali la malattia non era progredita hanno ricevuto la radioterapia (RT) per 7 settimane. La terapia locoregionale con radiazioni è stata applicata ad una frazione convenzionale (dose totale da 66 a 70 Gy), o a regimi accelerati/iperfrazionati della radioterapia (dose totale di 70 Gy per i regimi accelerati e 74 Gy per gli schemi iperfrazionati).

3 End point primario di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (PFS). Ad un follow up mediano di 32.5 mesi, la sopravvivenza libera da progressione mediana era significativamente superiore nel braccio TPF rispetto al braccio PF (11.0 mesi vs 8.2 mesi, p=0,007). La sopravvivenza globale mediana (end-point secondario) è stata significativamente maggiore per il braccio TPF rispetto al PF (18,8 mesi vs 14,5 mesi) con una riduzione del rischio di mortalità del 28%, (p=0,02). Nello studio TAX324, 501 pazienti sono stati randomizzati a ricevere docetaxel 75 mg/m² seguiti da una singola infusione di cisplatino ad un dosaggio superiore rispetto allo studio TAX323 (100 mg/m² e da una infusione continua di 5 fluorouracile ad un dosaggio superiore (1000 mg/m²) rispetto allo studio TAX323 e per quattro giorni anziché cinque oppure cisplatino seguito da 5-fluorouracile (PF) per 5 giorni [5]. Questi regimi sono stati somministrati ogni tre settimane per 3 cicli (salvo progressione della patologia o comparsa di tossicità non accettabile o una riduzione inferiore al 25 % della riduzione delle dimensioni del tumore dopo 2 cicli). End-point primario di efficacia era la sopravvivenza globale (OS). Ad un follow up mediano di 42 mesi (follow up 3 anni nel 69% dei pazienti) la sopravvivenza globale era significativamente superiore nel braccio TPF rispetto al braccio PF, con una riduzione del rischio di mortalità pari al 30% (HR=0.70, p=0.006). La sopravvivenza globale mediana era di 71 mesi nel braccio TPF vs 30 mesi nel braccio PF (p=0,006). La sopravvivenza globale stimata a tre anni era del 62%nel braccio TPF e 48% nel braccio PF (p=0,002). Nel braccio TPF è stato riscontrato un miglior controllo locoregionale rispetto al controllo (p=0.04) ma nessuna differenza statisticamente significativa nell incidenza di metastasi. Gli eventi avversi segnalati in misura maggiore nel braccio TPF rispetto al controllo sono stati neutropenia e neutropenia febbrile. I pazienti del gruppo di controllo hanno sospeso in misura maggiore il trattamento chemioterapico per la comparsa di tossicità ematologica. Il costo del trattamento con docetaxel calcolato per quattro cicli di trattamento ciascuno della durata di tre settimane (come previsto da scheda tecnica Taxotere ) è Tale costo è decisamente superiore al costo di altri trattamenti attualmente disponibili ma circa la metà rispetto a cetuximab, l altro nuovo farmaco registrato per il trattamento di pazienti con carcinoma a cellule squamose di testa e collo localmente avanzato (in combinazione con radioterapia) e già inserito in PTORV per la suddetta indicazione. Conclusioni I tumori di testa e collo comprendono una serie di tumori maligni che originano da cavità orale, faringe e laringe: si tratta di tumori difficili da raggruppare perché interessano diverse sedi di questo apparato, hanno comportamenti biologici, presentazioni cliniche e storia naturale differenti [1,2]. Il trattamento dipende dallo stadio della malattia e dalla sua collocazione. Ad oggi, diverse pubblicazioni riportano l impiego della CRT come terapia standard nelle forme localmente avanzate, benché sia in realtà associata a gravi episodi di tossicità acuta, che possono anche mettere in pericolo la vita del paziente. In realtà, nella pratica clinica questa strategia terapeutica è poco applicabile, in quanto associata a pesanti effetti collaterali. I pazienti sottoposti a chemioradioterapia devono essere ricoverati e sottoposti a trattamento con antibiotici, antimicotici, nutrizione parenterale e/o enterale e ciò comporta un notevole incremento dei costi. In Italia la terapia standard per questa tipologia di pazienti è, pertanto, la radioterapia. La chemioradioterapia è praticata solo in pochissimi centri. L efficacia e la tollerabilità di docetaxel in associazione a cisplatino e 5 fluorouracile per il trattamento di induzione dei pazienti con carcinoma a cellule squamose localmente avanzato e non operabile della testa e del collo sono state valutate principalmente in due importanti studi di fase III (TAX 323 e TAX 324) randomizzati controllati in aperto. Non sono disponibili studi di confronto verso cetuximab, l altro nuovo farmaco registrato per il trattamento di pazienti con carcinoma a cellule squamose di testa e collo localmente avanzato (in combinazione con radioterapia) e già inserito in PTORV per la suddetta indicazione. In questi studi la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da progressione mediane (follow up mediano di 32.5 e 42 mesi rispettivamente) sono state significativamente maggiori per il braccio TPF rispetto al PF con una significativa riduzione del rischio di mortalità. Nello studio TAX324 (follow up 3 anni nel 69% dei pazienti) la sopravvivenza globale stimata a tre anni era del 62%nel braccio TPF e 48% nel braccio PF (p=0,002). Gli eventi avversi segnalati in misura maggiore nel braccio TPF rispetto al controllo sono stati neutropenia e neutropenia febbrile. I pazienti del gruppo di controllo hanno sospeso in misura maggiore il trattamento chemioterapico per la comparsa di tossicità ematologica. Il costo del trattamento con docetaxel calcolato per quattro cicli di trattamento ciascuno della durata di tre settimane (come previsto da scheda tecnica Taxotere ) è Tale costo è decisamente superiore al costo di altri trattamenti attualmente disponibili ma circa la metà rispetto a cetuximab.

4 Considerando il numero di nuovi casi/anno ritenuti eleggibili al trattamento stimati in Regione Veneto la spesa potrebbe essere oltre Documentazione Bibliografica: 1. Bernier, et al. Expert Rev Anticancer Ther. 2006; 6: (accesso il ) 3. Scientific Discussion Cetuximab (accesso il ) 4. ESMO guidelines Working Group Ann Oncol 2007; 18: ii Scientific Discussion Docetaxel (accesso il ) 6. Vermorken JB, et al., N Engl J Med 2007; 357: Posner MR, et al., N Engl J Med 2007 ; 357 : Guardiola E, et al. Eur J Cancer. 2004; 40: Guntinas-Lichius O, et al. Laryngoscope. 2006; 116: Fonseca, et al. Eur J Cancer. 2005; 41: Costo del trattamento con docetaxel per tumore testa collo Principio attivo Dosaggio da scheda tecnica Costo/anno all ospedale del trattamento un paziente * Costo/anno in Regione Veneto (434 pazienti) * Note Docetaxel + cisplatino+ 5- fluorouracil e Docetaxel: 75 mg/m2 al gg 1 di ciascun ciclo. Cisplatino: 75 mg/m2 al gg 1 di ciascun ciclo. 5-FU: 750 mg/m2 x 5 giorni (ai gg 3-7 di ciascun ciclo) Il costo è stato calcolato per quattro cicli di trattamento ciascuno della durata di tre settimane (da scheda tecnica Taxotere ). A seguito della chemioterapia, i pazienti dovrebbero ricevere la radioterapia. Farmaco sprecato^: 144 /paziente per 434 pazienti *Prezzo fornito dalla ditta (Settembre 2007) ^Per spreco di farmaco si intende il costo del quantitativo non utilizzato ma comunque presente nella formulazione Costo di altri farmaci Principio attivo Dosaggio Costo all ospedale* Cetuximab 400 mg/m2 per la prima settimana. Tutte le successive dosi settimanali: 250 mg/m2 ciascuna Cisplatino+ 5 fluorouracile Cisplatino: 100 mg/m2 al gg 1 di ciascun ciclo. 5-FU: 1000 mg/m2 ai giorni 1-5 di ciascun ciclo Spreco di farmaco^ 276,64 40,96 Note Il costo è stato calcolato per otto settimane di trattamento (da studio registrativo). Il farmaco va somministrato in associazione a radioterapia. Dose da scheda tecnica. Quattro cicli della durata di tre settimane (da studi clinici) Carboplatino 400 mg/m2 ogni 4 settimane in monoterapia Il costo è stato calcolato per tre cicli di trattamento. Dose da scheda tecnica.

5 Cisplatino mg/ m2 ogni 4 monoterapia settimane in Il costo è stato calcolato per tre cicli di trattamento. Cisplatino viene comunemente utilizzato in associazione a bleomicina o metotrexato. Dose da scheda tecnica. *Prezzo fornito dalla ditta (Settembre 2007) ^Per spreco di farmaco si intende il costo del quantitativo non utilizzato ma comunque presente nella formulazione Data di redazione: 20 dicembre 2007 Analisi della letteratura: Adenocarcinoma gastrico Il carcinoma gastrico rappresenta la seconda causa di morte per cancro nel mondo, anche se in Europa e negli Stati Uniti la sua incidenza è in calo, mentre risulta ancora elevata in Asia, Sud America e molti Paesi dell Europa orientale. Il Giappone è in assoluto il paese con la più alta incidenza. Sia l incidenza che la mortalità sono due volte maggiori negli uomini rispetto alle donne. Il Giappone è in assoluto il paese con la più alta incidenza. Allo stato attuale delle conoscenze non è possibile formulare un ipotesi eziopatogenetica chiara e definitiva, ma fattori di rischio accertati includono l infezione da Helicobacter, l età medio-avanzata, con tendenza all aumento negli anziani, il sesso maschile, un basso apporto dietetico di frutta e ortaggi, dieta ricca di sale, fumo di sigaretta e fattori ereditari (1). L adenocarcinoma costituisce la forma istologica predominante. Si tratta di una patologia particolarmente aggressiva e frequentemente diagnosticata in fase avanzata, la cui sopravvivenza media è di 5 anni, che scendono a 3-5 mesi per i pazienti con patologia avanzata trattati con la miglior terapia di supporto. Nei pazienti con malattia metastatica la terapia maggiormente utilizzata è costituita dalla combinazione cisplatino e 5-fluorouracile, che produce però limitate percentuali di risposta e frequenti recidive. Docetaxel è un taxano semisintetico che agisce inibendo il disassemblaggio microtubulare e promuove la stabilizzazione dei microtuboli, interferendo così in maniera decisiva con le funzioni vitali della cellula quali la mitosi e l interfase (2). Trova indicazione, da solo o in combinazione, in vari tipi di neoplasie ed è stato recentemente approvato, in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile, per il trattamento dei pazienti con adenocarcinoma gastrico metastatico, compreso l adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea, che non hanno in precedenza ricevuto chemioterapia per la malattia metastatica (3). Efficacia clinica e tollerabilità I dati a supporto di questa indicazione provengono da tre studi clinici, due di fase II ed uno di fase III, che ha valutato altresì il beneficio clinico ottenibile e la qualità della vita dei pazienti trattati. Il primo studio di fase II, randomizzato e in aperto, è stato disegnato per valutare se fosse più promettente l associazione docetaxel + cisplatino o quella docetaxel + cisplatino + fluorouracile, al fine poi di pianificare uno studio di fase III di cui però non si hanno ancora informazioni (4). Lo studio ha arruolato pazienti affetti da carcinoma gastrico non operabile e/o metastatico e buona situazione clinica ( WHO performance status 1), precedentemente mai trattati con chemioterapia. I pazienti sono stati randomizzati ad essere sottoposti ad uno dei seguenti trattamenti, in cicli ciascuno di 3 settimane: DC (docetaxel 75 mg/m 2 il giorno 1 + cisplatino 75mg/m 2 il giorno 1), DCF (DC + fluorouracile 300 mg/m 2 dal giorno 1 al giorno 14) oppure ECF (epirubicina 50 mg/m 2 il giorno 1 + cisplatino 60 mg/m 2 il giorno 1 + fluorouracile 200 mg/m 2 dal giorno 1 al 21). Il dosaggio iniziale di docetaxel era di 85 mg/m 2, successivamente ridotto a 75mg/m 2 per tossicità ematologia. La terapia veniva continuata fino ad un massimo di 8 cicli o fino a progressione della malattia o tossicità. Obiettivo primario dello studio era la percentuale complessiva di risposta secondo i criteri WHO; tale risposta veniva determinata ogni 6 settimane in corso di studio. Dopo la fine del trattamento i pazienti venivano valutati ogni 3 mesi. Le risposte valutate dagli sperimentatori venivano poi confermate da un comitato indipendente di oncologi e radiologi. Ai pazienti veniva altresì somministrato il test per la qualità della vita EORDC QLQ-C30. Sono stati randomizzati complessivamente 119 pazienti, che hanno ricevuto un numero mediano di trattamenti pari rispettivamente a 5,5 per ECF, 5 per DC e 4 per DCF. La durata mediana del trattamento è risultata più lunga nei pazienti trattati con il regime ECF, che hanno concluso in percentuale maggiore l intero trattamento di 8 cicli (20%) rispetto a quelli trattati con DC (7,9%) e a quelli trattati con DCF(12,2%). Una risposta complessiva è stata ottenuta nel 25% dei pazienti trattati con ECF, nel 18,4% dei pazienti trattati con DC e nel 36,6% di quelli trattati con DCF. Ad un follow up mediano di 27,6 mesi la sopravvivenza complessiva risultava di 8,3 mesi per il gruppo ECF, di 11 per il gruppo DC e di 10,4 per il gruppo DCF. Una neutropenia di grado 3 o 4 si è manifestata complessivamente nel 34% dei cicli ECF e in circa la metà dei cicli con regimi contenenti docetaxel. Dopo un emendamento del protocollo che ha ridotto la dose di docetaxel da 85 a 75 mg/m 2, l incidenza di

6 neutropenia febbrile in questi pazienti si è più che dimezzata. I pazienti del gruppo ECF hanno mostrato un sostanziale miglioramento della qualità della vita rispetto al baseline, mentre per i pazienti dei gruppi docetaxel essa è rimasta sostanzialmente invariata. Gli autori concludono per una superiorità del regime DCF rispetto al regime DC, ritenendolo da utilizzare come comparator in un eventuale studio di confronto vs ECF. Lo studio TAX325 costituisce la base che ha condotto all approvazione di docetaxel per questa indicazione e ha incluso pazienti di età> 18 anni affetti da adenocarcinoma gastrico o gastroesofageo metastatico, con Karfnosky performance status >70% e precedentemente non trattati. Esso è costituito da 2 parti, la prima di fase II e la seconda di fase III. I pazienti inclusi nello studio di fase II presentavano le medesime caratteristiche di quelli della fase III, ma sono stati automaticamente esclusi da un possibile arruolamento nello studio successivo. Lo studio di fase II, randomizzato e in aperto, è stato condotto per selezionare un adeguata strategia di trattamento da comparare all associazione cisplatino + 5-fluorouracile. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere DCF [docetaxel 75 mg/m 2 (giorno 1) + cisplatino 75 mg/m 2 (giorno 1) + fluorouracile 750 mg/m 2 /die in infusione continua (dal giorno 1 al giorno 5)] oppure DC [docetaxel 85 mg/m 2 (giorno 1) + cisplatino 75 mg/m 2 (giorno 1)] (5). Ciascun ciclo di terapia era di tre settimane ed è stato continuativamente somministrato fino a progressione della malattia, decesso o sopravvenuta tossicità. Obiettivo principale dello studio era la percentuale complessiva di risposte secondo i criteri WHO; tale risposta è stata valutata sia secondo il criterio ITT che per protocol. La valutazione avveniva ogni 8 settimane. Obiettivi secondari dello studio erano il tempo alla progressione, la tollerabilità e la sopravvivenza complessiva. Sono stati arruolati 158 pazienti, di cui 155 valutati; ciascuno dei 2 gruppi ha ricevuto una mediana di 6 cicli di trattamento. Nella popolazione ITT, una risposta è stata rilevata nel 43% dei casi nel gruppo DCF vs il 26% del gruppo DC; tutte le risposte risultavano parziali, eccezion fatta per una risposta completa nel gruppo DC. Nella popolazione per protocol, le percentuali di risposta aumentavano al 55% nel gruppo DCF e al 31% nel gruppo DC. La mediana del tempo alla progressione è risultata di 5,9 mesi per il gruppo DCF e di 5 mesi per il gruppo DC. Ad un follow up mediano di 17,5 mesi la sopravvivenza complessiva era di 9,6 mesi per il gruppo DCF e di 10,5 mesi per il gruppo DC. Una tossicità ematologia è stata registrata in entrambi i gruppi. In particolare, neutropenia di grado 3-4 si è verificata nell 86% dei pazienti del gruppo DCF e nell 87% dei pazienti del gruppo DC, mentre la percentuale di neutropenia febbrile o infezioni correlate alla neutropenia è risultata simile nei due gruppi di trattamento (27%); una tossicità gastrointestinale è invece stata rilevata con maggior frequenza nel gruppo DCF (56% dei pazienti) rispetto al gruppo DC (30% dei pazienti). Considerata la maggior percentuale di risposta del gruppo DCF e la tossicità associata al trattamento, giudicata accettabile, il gruppo indipendente di esperti ha selezionato questo trattamento quale braccio di controllo verso CF nello studio di fase III. Nella fase III dello studio, randomizzato, controllato, in aperto, 457 pazienti sono stati randomizzati (1:1) a docetaxel 75 mg/mq + cisplatino 75 mg/mq (entrambi al giorno 1) + 5FU 750 mg/mq/die (dal giorno 1 a 5) ogni 3 settimane (DCF) oppure cisplatino 100 mg/mq (al giorno 1) mg/mq/die (dal giorno 1 a 5) ogni 4 settimane (CF) [6]. L end-point primario era rappresentato dal tempo alla progressione, end-point secondari erano la sopravvivenza complessiva, beneficio clinico, tossicità e qualità della vita. L analisi è stata effettuata sulla popolazione randomizzata che aveva ricevuto il trattamento (445 pazienti, DCF= 221, CF= 224). Il gruppo trattato con DCF ha ricevuto una mediana di 6 cicli, quelli con CF una mediana di 4, con una durata mediana di terapia di 19 settimane e 16 settimane rispettivamente. Il TTP mediano è stato significativamente più lungo con DCF vs CF (5,6 mesi 95% CI 4,9-5.9; vs 3,7 mesi 95% CI 3,4 4,5; p< 0,001); anche la sopravvivenza complessiva è risultata statisticamente più prolungata con DCF anche se la differenza tra le due mediane non raggiungeva il mese (9,2 mesi 95% CI 8,4-10,6 per DCF vs 8,6 mesi 95% CI 7,2-9,5 per CF; p< 0.02); pertanto, ci si domanda che importanza clinica dare a questo risultato, considerata anche la maggiore tossicità del trattamento DCF. Anche la percentuale di risposta complessiva è stata significativamente maggiore per DCF vs CF (p=0.01). Relativamente alla sicurezza, si sono osservati un 69% di effetti collaterali di grado III e IV correlati al trattamento DCF rispetto al 59% correlati al CF. Gli eventi avversi ematologici sono stati significativamente maggiori nel gruppo DCF (in particolare neutropenia e leucopenia); anche la neutropenia febbrile e/o infezioni correlate alla neutropenia sono risultate più frequenti nel gruppo DCF (29% vs 12%). Nei pazienti anziani, le infezioni di grado III e IV correlate al trattamento sono state sempre più frequenti con DCF (20% vs 9%). Tra gli eventi gastrointestinali, nel gruppo DCF la diarrea è stata significativamente maggiore. Una successiva pubblicazione relativa allo studio, che ha analizzato in dettaglio i risultati sui benefici clinici (end-point secondari) valutati su più del 75% dei pazienti, ha messo in luce che il regime DCF prolunga significativamente il tempo al peggioramento di uno o più categorie dell indice di Karnofsky rispetto al regime CF (mediana di 6,1 mesi vs 4,8; p=0.009), mentre non si sono evidenziate differenze significative relativamente al tempo intercorso fino alla perdita di più del 5% del peso corporeo [7].

7 Nonostante il peggior profilo di tollerabilità, lo studio sulla qualità della vita correlato allo studio, ha mostrato che il tempo al peggioramento del 5% dello stato di salute complessivo è stato significativamente più lungo con il regime DCF rispetto a CF (p=0.01). La qualità della vita è stata misurata con i questionari EORDC QLQ-C30 e, ove disponibile anche EuroQOL EQ-5D, somministrati ogni 8 settimane dal baseline alla progressione e, successivamente, ogni 3 mesi [8]. Conclusioni L adenocarcinoma costituisce la forma istologica predominante tra i carcinomi gastrici. Si tratta di una patologia particolarmente aggressiva e frequentemente diagnosticata in fase avanzata, la cui sopravvivenza media è di 5 anni, che scendono a 3-5 mesi per i pazienti con patologia avanzata trattati con la miglior terapia di supporto. Nei pazienti con malattia metastatica la terapia maggiormente utilizzata è costituita dalla combinazione cisplatino e 5- fluorouracile, che produce però limitate percentuali di risposta e frequenti recidive. Il docetaxel è stato di recente autorizzato, in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile, per il trattamento dei pazienti con adenocarcinoma gastrico metastatico, compreso l adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea, che non hanno in precedenza ricevuto chemioterapia per la malattia metastatica. Nello studio registrativo principale di fase III, controllato, randomizzato in aperto, l aggiunta al regime terapeutico di docetaxel ha comportato un significativo aumento del TTP e della sopravvivenza globale anche se quest ultima, nel valore mediano, non superava il mese; pertanto, ci si domanda che importanza clinica dare a questo risultato, considerata anche la maggiore tossicità del trattamento DCF, soprattutto relativamente alle reazioni avverse ematologiche. Gli autori sottolineano peraltro che, sebbene le curve si avvicinassero nel punto della sopravvivenza mediana, un beneficio considerevole è stato osservato soprattutto nel periodo di osservazione più lontano, con una percentuale di sopravvivenza a 2 anni del 18% nel gruppo DCF e 9% nel gruppo CF. Anche la qualità della vita è risultata significativamente migliore nel gruppo DCF. Il costo docetaxel aggiunto al regime standard CF, rappresenta praticamente l intero costo del nuovo regime chemioterapico DCF. Documentazione bibliografia: 1. Taxotere (Docetaxel) Scientific Discussion, Drugs, 2003; 63 (12): GU n. 179 del 03/08/ Roth A.D. et al. J Clin Oncol 2007; 25: Ajani J.A. et al. J Clin Oncol 2005; 23: Van Cutsem E. et al, J Clin Oncol 2006; 24: Ajani J.A. et al. J Clin Oncol 2007; 25: Ajani J.A. et al. J Clin Oncol 2007; 25: Costo del trattamento con docetaxel per adenocarcinoma gastrico Principio attivo Docetaxel + cisplatino+5 - fluorouracile Dosaggio da scheda tecnica Docetaxel: 75 mg/m2 al gg 1 di ciascun ciclo. Cisplatino: 75 mg/m2 al gg 1 di ciascun ciclo. 5-FU: 750 mg/m2 x 5 giorni (ai gg 3-7 di ciascun ciclo) Costo all ospedale per ciclo di trattamento* Spreco di farmaco^ Note Cicli della durata di tre settimane *Prezzo fornito dalla ditta (Settembre 2007) ^Per spreco di farmaco si intende il costo del quantitativo non utilizzato ma comunque presente nella formulazione Costo di altri farmaci Principio attivo Epirubicina + cisplatino+ 5 fluorouracile Dosaggio Epirubicina: 50 mg/m2 al gg 1 di ciascun ciclo. Cisplatino: 60 mg/m2 al gg 1 di ciascun ciclo. 5-FU: 200 mg/m2 x 21 Costo/ciclo all ospedale* Spreco di farmaco^ 166,66 20,07 Note Cicli della durata di tre settimane

8 giorni Cisplatino+ Cisplatino: 100 mg/m2 al 5 gg 1 di ciascun ciclo. fluorouracile 5-FU: 1000 mg/m2 ai giorni 1-5 di ciascun ciclo *Prezzo fornito dalla ditta (Settembre 2007) Data di redazione: 20 dicembre ,41 10,24 Cicli della durata di tre settimane