LEZIONE DEL 11/05/2017 CH3-CH2-...-CβH2-CαH2-CO-SCOA CH3-CH2-...-CβH2-CαH2-CO-SCOA ---> CH3-CH2-...-HCβ=CαH-CO-SCOA

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Amedeo Rostagno
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1 LEZIONE DEL 11/05/2017 CATABOLISMO DEI LIPIDI - SISTEMA DI TRASPORTO DEI GRASSI I. BETA-OSSIDAZIONE; II. LA CHETOGENESI. I. CATABOLISMO DEI LIPIDI ESSENZIALI Es. - Acido stearico (18: ) - Acido oleico (18: 1 Δ9 - il Δ9 significa che tra nono e decimo carbonio si trova un doppio legame) Entrambi gli acidi succitati, come in generale gli acidi, si trovano in una conformazione cis perché in questo modo il doppio legame conferisce una maggiore mobilità alla membrana. Stiamo nel citosol: l'acido grasso si deve inserire nel mitocondrio; il problema interviene per gli acidi grassi a catena lunga che non attraversano la membrana frastagliata interna del mitocondrio (nel mitocondrio ci sono già enzimi per i processi successivi). L'acido grasso, nel mitocondrio, viene trasformato in acil-coa: forma generica CH3-CH2-...-C β H2-C α H2-CO-SCOA Questo complesso prende il nome dall'acido grasso legatosi al CoA: es. acido meristico + CoA ---> meristil-coa. Prima reazione Avviene nella membrana interna del mitocondrio, quella frastagliata; c'è un enzima FAD dipendente (una deidrogenasi), a stretto contatto coi complessi della catena respiratoria: CH3-CH2-...-C β H2-C α H2-CO-SCOA ---> (FAD -> FADH2) CH3-CH2-...-HC β =C α H-CO-SCOA (trans-acil-scoa) (i due carboni implicati nel doppio legame passano dal numero di ossidazione -2 a -1) 1

Si è formato trans-acil-scoa perché la forma cis non sarebbe riconoscibile dal prossimo enzima, l'idratasi, che immette H2O: CH3-CH2-...-HC β =C α H-CO-SCOA (+H2O) ---> CH3-CH2-.

2 Si è formato trans-acil-scoa perché la forma cis non sarebbe riconoscibile dal prossimo enzima, l'idratasi, che immette H2O: CH3-CH2-...-HC β =C α H-CO-SCOA (+H2O) ---> CH3-CH2-...-HOHC β -C α H 2 -CO-SCOA ---> (NAD+ -> NADH + H+) CH3-CH2-...-OC β -C α H 2 -CO-SCOA (cheto-acil-coa)---> (+ CoA) CH3-CH2-...-OC β H + C α H 3 -CO-SCOA CH3-CH2-...-OC β H è lo stesso oggetto di partenza senza un acetile. C α H 3 -CO-SCOA va nel ciclo di Krebs eventualmente. Il ciclo (o meglio, l'andamento catabolico a spirale) riduce la lunghezza dell'acido grasso di due carboni ogni giro. Nel secondo giro, il carbonio beta (β') che si ossida sarà un altro, e così via: CH3-CH2-...-C β' H2-C α' H2-OC β -SCOA All'ultimo giro CH3-C βottavo H2-C αottavo H2-OC βsettimo -SCOA L'oggetto alla fine si spezzerà formando 2 acetil-coa CH3-C βottavo H2-SCoA + C αottavo H3-OC βsettimo -SCOA 2

3 Quindi con n giri ricavo n+1 acetil-coa. In formule, partendo da un acido grasso con #carboni pari: #acetil-coa = #C iniziali /2 #FADH/NADH/H2O = (#Ci/2) - 1 Le difficoltà sorgono quando i carboni dell'acido grasso sono in quantità dispari, oppure lungo la catena ci sono più doppi legami. DIGESTIONE DEI LIPIDI I lipidi sono fonte principale del cibo; vengono ingeriti attraverso lo stomaco e digeriti a livello intestinale (perché il ph è 7, mentre nello stomaco è più acido). Prendiamo vari fosfo trigliceridi, ciascuno avente una testa polare e una coda apolare, notiamo che l'ambiente acquoso induce interazioni tra le parti idrofobiche dei vari trigliceridi che si amalgamano sfericamente (per indurre il minor abbassamento di entropia dovuto all'ordinamento di molecole d'acqua intorno all'amalgama) lasciando all'esterno le parti polari: si genera una micella. (MICHELLE) 3

Consideriamo quello che accade dopo ad ogni molecola di fosfo trigliceride: Ci sono proteine che decompongono questi fosfo trigliceridi spezzando i legami esterei tra i primi due acidi grassi e i

4 Consideriamo quello che accade dopo ad ogni molecola di fosfo trigliceride: Ci sono proteine che decompongono questi fosfo trigliceridi spezzando i legami esterei tra i primi due acidi grassi e i rispettivi carboni del glicerolo e i due legami fosfoesterei che il gruppo fosfato costituisce con (a sinistra) il terzo carbonio del glicerolo e (a destra) il terzo acido grasso. Queste proteine sono delle lipasi, che si trovano 4

5 anche in eccessive quantità nei veleni dei serpenti (che provoano l'esplosione degli eritrociti: i muscoli si perdono le mioglobine; si spezzano i grassi - l'antidoto sarebbe un inibitore irreversibile delle lipasi). Le lipasi, in maniera più blanda, agiscono nell'intestino in tempi rapidi, sennò lo degradano. Il colesterolo (idrofobica e idrofilica) --> acido colico (alcuni gruppi metilici sostituiti con ossidrili e carbossili) Le parti polari acquisite si legano a gocce d'olio nell'intestino trasformando l'acido colico in sali biliari (rilasciati dalla cistifellea nell'intestino). I sali biliari foderano gli acidi grassi contro la parte idrofobica, che scherma i troacilgliceroli dall'acqua, permettendo interazioni con la lipasi pancreatica. FOSFOLIPASI 5

6 Sono altamente specializzate. Gli acidi grassi ricavati vanno negli enterociti, poi nelle cellule intestinali (a orletto, a spazzola) si producono particelle lipidiche giganti (CHILOMICRONI), che sono dei trasportatori degli acidi grassi. Le cellule dell'intestino, circondate da una proteina, ricompongono i vari acidi grassi in trigliceridi o in fosfo trigliceridi; la proteina si va a depositare sopra questi lipidi formatisi, dando complessi che possono essere di due tipi: - APOLIPOPROTEINE (senza g. prostetico, con pochi acidi grassi); - OLOLIPOPROTEINE (senza g. prostetico, con tanti acidi grassi). 6

I chilomicroni si muovono attraverso il sistema linfatico e il flusso sanguigno per raggiungere i vari tessuti (principalmente miociti e adipociti).

7 I chilomicroni si muovono attraverso il sistema linfatico e il flusso sanguigno per raggiungere i vari tessuti (principalmente miociti e adipociti). La membrana del tessuto adiposo (esterna del chilomicrone) contiene proteine che solubilizzano lipoproteine, liberando i chilomicroni da alcuni acidi grassi; mi rimangono delle rimanenze dei chilomicroni (densità bassa, di 0.95 g/ml - galleggiano in acqua (d=1g/ml); le loro dimensioni vanno da 100 a 400 nm e le componenti: proteina << colesterolo fosfolipidi << triacilglicerolo (TAG)). Il chilomicrone giunge nel fegato dove viene spezzato. I GRASSI E LORO MOBILITAZIONE: VIA ENDOGENA I grassi posso viaggiare dal tessuto adiposo verso il muscolo o verso il fegato; dal fegato al tessuto adiposo i carboidrati vengono trasformati in grassi. Nel fegato sono rimasti triacil gliceroli e acidi grassi provenienti dalla degradazione del chilomicrone, che per essere smaltiti vengono usati 7

8 dei trasportatori, delle particelle dette VLDL che trasportano anche esteri del colesterolo (sintetizzati dal fegato mediante transferasi) e colesterolo. Ci sono anche IDL e LDL con tali funzionalità. Il fegato sintetizza anche HDL, specializzato a catturare colesterolo per esterificarlo. Nel trasporto dei grassi dal tessuto adiposo ai muscoli avviene tramite albunina (proteina monomerica abbondante nei vertebrati) che trasporta 7-8 acidi grassi alla volta e due molecole di colesterolo. In caso di ipoglicemia il meccanismo ormone dipendente promuove il rilascio del grasso a parte degli adipociti. Il fegato usa TAGs per produrre corpi chetonici (non possono stare in circolo per molto tempo; li assorbono il cervello e i muscoli) usati come combustibile alternativo allo zucchero per gli altri tessuti. Mobilitazione grassi. I recettori degli acidi grassi nella cellula adipocita: arriva il glucagone che favorisce la chinasi, quindi PKA fosforila la TAG LIPASI (che è ormone sensibile) e la PERILIPINA. La proteina fosforilata, la peripilina, si apre e permette alla lipasi di intervenire sulla superficie lipidica. I TAGs invece escono dalla vescicola. Gli acidi grassi vengono introdotti nel sangue dove l'albumina si forma per trasportarli ai tessuti. BETA OSSIDAZIONE Per iniziare la beta-ossidazione, gli acidi grassi devono essere attivati. Quelli a catena piccola si diffondono direttamente nel mitocondrio; quelli a catena grande piano piano passano dal citosol al mitocondrio (hanno bisogno di trasportatori di membrana). Acil-CoA sintetasi : famiglia di enzimi che attiva l'acido grasso. acido grasso + HSCoA + ATP ---> acil-coa + PPi + AMP Questa reazione implica due fasi: 1) l'attivazione dell'acido grasso (quella sopra) 2) idrolisi del pirofosfato tramite pirofosfatasi 8

9 inorganica. 1) il carbossile attacca il legame fosfodiestere formando acil-adenilato; lo zolfo di CoA si lega al carbonio al posto dell'adenilato e si rilascia AMP. ΔGà' = -15 kcal/mol. In condizioni standard è proibitiva, ma associata all'idrolisi tramite pirofosfatasi inorganica (che è altamente esoergonica) fa sì che si immetta abbastanza energia per legare il gruppo acilico al CoA. 9

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