Abiraterone nel carcinoma prostatico metastatico: efficacia ed interazioni

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1 Abiraterone nel carcinoma prostatico metastatico: efficacia ed interazioni Gli androgeni hanno un ruolo importante nella progressione del carcinoma prostatico. Si è infatti constatato come la castrazione determini una riduzione nella progressione della malattia. Ciò spiega il ruolo importante nel trattamento della malattia ricoperto dagli anti-androgeni. Quadro della patologia Il tumore prostatico è uno dei più diffusi nella popolazione maschile ed in Italia si è constatato un numero di nuovi casi ogni anno. Purtroppo, l incidenza della malattia è destinata ad aumentare, fatto correlato anche all aumento dell età media della popolazione. Attualmente la prevenzione della malattia si basa sul monitoraggio di un antigene specifico, il PSA (prostate specific antigene), il quale aumenta soprattutto in caso di carcinoma, ma anche in caso di infiammazioni, infezioni o ipertrofia prostatica benigna. Terapia farmacologica Nei casi di carcinoma metastatico, la chemioterapia è il trattamento di prima scelta. Dato che gli androgeni, specialmente il testosterone, ricoprono un ruolo importante nell induzione ed evoluzione della malattia, attualmente la terapia si avvale dell uso di anti-androgeni e antiangiogenetici. La secrezione di testosterone è regolata dall asse ipotalamo-ipofisario; l ormone ipotalamico rilasciante l ormone luteinizzante (LH-RH) stimola l ipofisi al rilascio di LH ed FS. Sarà l ormone LH a stimolare il rilascio di testosterone. Due sono le classi di farmaci usati nella malattia: Agonisti LH-RH Triptorelina, leuprorelina,buserelin e goserelin, analoghi più potenti del LH-RH naturale, determinano una riduzione del rilascio delle gonadotropine e conseguentemente degli androgeni

2 prodotti. Ciò è dovuto ad una down-regulation degli LH-RH recettori, con diminuzione di LH e cosi di testosterone. Antiandrogeni Vengono suddivisi in due tipologie: steroidei (ciproterone acetato) e non-steroidei (bicalutamide e flutamide). I meccanismi di azione possono essere cosi schematizzati: a. Si legano, con meccanismo competitivo, ai recettori cellulari, impedendo l attività del testosterone e del diidrotestosterone; in tal modo favoriscono l apoptosi e inibiscono la crescita delle cellule prostatiche b. Inibiscono l attività surrenalica c. hanno un attività antigonadotropa, inibendo il rilascio dell LH e dell FSH (2). Abiraterone è un nuovo inibitore del citocromo P450, il CYPC17. Tale enzima è coinvolto nella sintesi degli androgeni e la sua inibizione determina cosi una riduzione degli androgeni. La somministrazione cronica del farmaco può determinare iperaldosteronismo, ecco perché viene somministrato in associazione a cortisonici come prednisone o prednisolone. Tale combinazione fu usata in un trial di fase III che coinvolse 58 uomini con carcinoma prostatico metastatico che avevano fallito terapia con docetaxel. La risposta alla nuova terapia con abiraterone era valutata dal cambiamento della concentrazione ematica del PSA. La sua concentrazione, infatti, si riduceva nel 36% dei pazienti (3). La stessa dose di abiraterone (1 gr per os) era usata in un trial di fase III caso-controllo che coinvolgeva 1195 uomini trattati precedentemente con docetaxel. Questi pazienti facevano uso anche di prednisone 5 mg due volte al giorno. Il periodo medio del follow-up era di 12.8 mesi. Vi era una riduzione del 50% o più della concentrazione di PSA nel 29% dei pazienti trattati con abiraterone e nel 6% di quelli trattati con placebo. Nel gruppo abiraterone, il 42 % di pazienti moriva comparato con il 55% del gruppo placebo. La sopravvivenza totale era di 14.8 mesi con abiraterone e di 10.9 mesi con il placebo (4).

3 ADRs ed interazioni Nel trial di fase III i più comuni eventi avversi (ADRs) che si verificavano erano fatica, nausea, dolore alla schiena, ma la frequenza era simile a quella del gruppo placebo. Ipokalemia, edema e ritenzione idrica erano invece più frequenti con abiraterone. Meno frequenti come ADRs da abiraterone erano: infezioni del tratto urinario, ipertensione e disordini cardiaci, cosi some aritmie e infarto cardiaco. Proprio per questi effetti cardiaci importanti, i pazienti con problemi cardiologici significativi erano stati esclusi dal trial. L abiraterone determinava anche un aumento degli enzimi epatici, da qui la necessità di un monitoraggio costante della funzionalità epatica. Il blocco del farmaco associato a prednisone deve,però, essere effettuato gradualmente per evitare lo sviluppo di insufficienza adrenocorticale da cortisonico. Il maggior problema del farmaco è legato al suo metabolismo operato dal CYP3A4. Attualmente non sono stati condotti studi su possibili interazioni farmacologici da induttori o inibitori di tale isoforma che potrebbero, cosi, alterarne l emivita (4, 5). CYP1A2 e CYP2D6 sono inibiti dall abiraterone, da qui possibili interazioni con farmaci metabolizzati da tali enzimi, specie ossicodone, codeina e tramadolo (vedi tab 1). CYP CYP1A2 Farmaco substrato Amitriptilina, Fluvoxamina, Clomipramina Clozapina, Imipramina, Propranololo R-warfarina, Teofillina,Tacrina CYP2D6 Antidepressivi Amitriptilina, Clomipramina, Desipramina Doxepina, Fluoxetina, Imipramina, Nortriptilina, Paroxetina, Venlafaxina Antipsicotici Aloperidolo,Perfenazina, Risperidone, Tioridazina

4 Beta-bloccanti Metoprololo, Penbutolo, Propranololo, Timololo Narcotici Codeina, Destrometorfano, Ossicodone, Tramadolo Tab.1 Interazioni farmacologiche che coinvolgono l abiraterone, tramite citocromi epatici. Solo il 5% della dose di farmaco è escreta nelle urine e non vi sono attualmente raccomandazioni per una riduzione della dose in caso di malattia renale. Non deve essere assunto con i pasti in quanto ne alterano l assorbimento. Conclusioni Le opzioni per il trattamento del carcinoma prostatico metastatico hanno mostrato un netto miglioramento negli ultimi anni, ma la prognosi resta ancora bassa. I pazienti potrebbero preferire la somministrazione orale di abiraterone (maggiore compliance) a quella endovena di cabazitaxel, la cui efficacia reale (effectiveness) non è stata ancora comparata. Bibliografia 1. Austr. Prescr. Abiraterone acetate; 2012; 35: Payne H, Khan A, Chowdhury S, Davda R. Hormone therapy for radiorecurrent prostate cancer. World J Urol Sep 21. [Epub ahead of print]

5 3. Danila DC,Morris MJ,de Bono JS et al. Phase II multi center study of abiraterone acetate plus prednisone therapy in patients with docetaxel-treated castration-resistant prostate cancer. J. Clin Oncol. 2010;28: De Bono JS, Logothetis CJ,Molina A, Fizazi K,North S., Chu L., et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N. Engl. Med. 2011; 364: Schweizer MT, Antonarakis ES. Abiraterone and other novel androgen-directed strategies for the treatment of prostate cancer: a new era of hormonal therapies is born. Ther Adv Urol Aug;4(4):