I sintomi premonitori della Malattia d Alzheimer Aspetti concettuali e diagnostici. dr. Pasquale Alfieri

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1 I sintomi premonitori della Malattia d Alzheimer Aspetti concettuali e diagnostici dr. Pasquale Alfieri

2 Un po di storia

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4 Lesioni patologiche caratteristiche che si riscontrano post-mortem nel cervello con AD Grovigli neurofibrillari Placche di -amiloide Neuroni contenenti grovigli neurofibrillari Una placca di -amiloide nel tessuto cerebrale di un paziente con AD (postmortem)

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6 Storia naturale dell AD Pre-AD Lieve-Moderata 25 Grave Sintomi Sintomicognitivi cognitivi 17 MMSE Intermedia Disturbi Disturbidel delcomportamento comportamento Decadi Perdita Perdita dell autosufficienza dell autosufficienza 10 Ricovero Ricoveroin instrutture strutturesanitarie sanitarie 5 Morte Morte Anni Adattata da Gauthier S. ed. Clinical Diagnosis and Management of Alzheimer s Disease

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8 MILD COGNITIVE IMPAIRMENT AMNESICO (amci) (Petersen et al., 1999) 1) Disturbo di memoria definito come la presenza di almeno uno dei seguenti. a. riferito direttamente dal soggetto b. riferito dal familiare del soggetto c. riferito dal medico curante 2) Presenza di tutte le seguenti caratteristiche: a. assenza di impatto funzionale b. test di cognitività globale normali c. test di memoria anormali per l età d. assenza di demenza

9 MCI sottende un ampia eterogeneità di quadri clinici predemenza. Alcuni soggetti possono progredire verso una malattia d Alzheimer, altri verso altre forme di demenza, (immaginando che vi sia un periodo prodromico per tutte le forme di demenza, analogamente all amci come precursore di AD), altri possono presentare un profilo cognitivo stabile nel tempo.

10 M. D ALZHEIMER CON PRESENTAZIONE ATIPICA RUOLO DEI BIOMARKERS

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12 -Forma frontale Circa il 10% dei pazienti diagnosticati come bvftd presentano patologia AD al riscontro autoptico Alladi, Brain 2007 Tra tutte le forme atipiche di AD con conferma istopatologica, le forme ad esordio comportamentale sono il 43% e vengono generalmente confuse con bvftd Basala, Neurology2011 -Afasia progressiva variante logopenica -Atrofia corticale posteriore -Forma temporolimbica

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14 AD Biomarkers Abnormal CSF Aβ42 Amyloid imaging FDG-PET MRI hippocampal volume CSF Tau Cognitive performance Function (ADL) FDG-PET MRI hippocampal volume Amyloid imaging CSF Aβ42 Cognitive performance Function (ADL) CSF Tau Normal Presymptomatic emci LMCI Dementia Time Aisen PS, Petersen RC, Donohue MC, et al. Alzheimers Dement. 2010;6:

15 MRI in AD Brain atrophy predominantly at the level of the temporal lobes Hippocampal Atrophy Rate of atrophy development +++ Usually no important white matter lesions Controllo AD

16 [ C]-PIB (Pittsburgh Compound-B) 11 Derived from thioflavin T Developed by Klunk et al, Pittsburg, USA Klunk et al. J Neuroscience 2003, 23:2086 Klunk et al. Ann Neurol 2004, 55:306 Mathis et al. Arch Neurol 2005, 62: Rapid brain penetration High binding affinity for peptides Aβ deposition as amyloid plaques Does not detect the presence of neurofibrillary tangles Brain fixation increased 11 times in AD, 94% moved PET scan: slow IV injection of 370 MBq of [11C]-PIB and 90min acquisition

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18 MARCATORI LIQUORALI

19 Amyloid Precursor protein (APP) - è una proteina integrale di membrana di aminoacidi ubiquitaria sapp - è codificata da un gene localizzato sul cromosoma 21 - lo splycing alternativo del gene può dare proteine di differente lunghezza: 695, 751, la forma di APP-695 è espressa ad elevati livelli solo nel SNC - la -amiloide è un peptide di lunghezza variabile da 39 a 42 aa, con forma predominante costituita da 42 aa (A -42) sapp

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21 Amyloid hypothesis of Alzheimer s disease: loss or gain of function? Amyloid Precursor Protein NH2- -COOH APP APP β secretase APP APPsβ sβ ββ Monomers Physiological functions? γ secretase β A42 Oligomers toxic by multiple mechanisms Senile plaques From Sisodia & St George-Hyslop, 2002

22 DUBOIS 2007 International Working Group for New Research Criteria for the diagnosis of AD

23 New Research Criteria for AD (2007) Impairment of episodic memory + One or more of the following criteria : Hippocampal Atrophy CSF markers PET Autosomal dominant mutation in the family

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26 DUBOIS 2010 International Working Group for New Research Criteria for the Diagnosis of AD

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33 MARCATORI LIQUORALI The combination of AB42/Ptau ratio and T-tau identified incipient AD with a sensitivity of 83% and a specificity of 72%

34 Diagnosis of AD: towards new criteria

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37 Diagnostic criteria for MCI incorporating biomarkers Biomarker probability of AD etiology Aβ (PET or CSF) Neuronal injury (CSF-tau, FDG, structural MRI) MCI-core clinical criteria Uninformative Unavailable/conflicting/unteste d Unavailable/conflicting/untested MCI-due to AD Intermediate Intermediate High Positive Unavailable/conflicting/unteste d Positive Unavailable/conflicting/untested Positive Positive Lowest Negative Negative MCI-unlikely due to AD (adapted from Albert et al, 2011)

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40 CONCLUSIONI Le forme atipiche di AD presentano un fenotipo cognitivo disomogeneo ed estremamente variabile Il disturbo di memoria in queste presentazioni può essere assente o comparire successivamente Anche in epoca di biomarkers l esame neuropsicologico è indispensabile

41 GRAZIE PER L ATTENZIONE

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